血栓形成机制和临床抗栓策略PPT幻灯片课件
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• 一项多中心、前瞻性研究，对中国18个省市51家医院的2973例因疑似ACS住院的患者进行调查，了解其治疗现状。
G.ao R, et al. Heart. 2008 May;94(5):554-60
当前抗血小板治疗存在的问题
阿司匹林 • 抗血小板效应相对较弱1 • 存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后2
ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与 增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛 危险性相关的一组临床病状。
纤维蛋白原
血小板
破裂的斑块 动脉管壁
ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形 成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床 综合征。
抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统
磺达肝癸钠
组织因子 阿司匹林
动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗
动脉血栓：
• 动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少 • 抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性
治疗
静脉血栓：
• 静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少 • 抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗
Gross PL, Weitz JI. Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):139-46 Mackman N, et al. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8. .
抗血小板治疗作用靶点
P2Y12 受体抑制剂： 坎格雷洛
氯吡格雷 elinogrel
普拉格雷 替格瑞洛 噻氯匹定 ADP
PGE1
P2Y12
凝血酶PAR-1 拮抗剂：
E5555
vorapaxar 凝血酶
血栓素抑制剂:
阿司匹林
TXA2
利多格雷 S18886
PDE3 抑制剂:
西洛他唑
双嘧达莫
PDE
↑cAMP GMP
血栓形成机制和临床抗栓策略
动脉粥样硬化是冠心病的病理基础
发生
LDL进入动脉壁 LDL被氧化 单核细胞浸润 内皮功能减退
发展
并发症
LDL进入动脉壁、被氧化， 内皮功能紊乱持续存在
泡沫细胞形成 SMC迁移，合成纤维组织 血管壁炎症，脂质核心形成
炎症加重，脂质核心增大 SMC和纤维组织减少 不稳定斑块形成，发生破裂
理
延迟起效
想
快速起效
的
抗
血
应答变异性大
作用一致
小 板
药
不充分的抗血小板效应
强效
物
Sibbing D, et al. Hamostaseologie. 2013;33(1):9-15.
新型P2Y12 受体抑制剂：不同的化学结构
噻吩并吡啶
氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯 基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与 Cys270之间形成二硫键，导致与P2Y12受体不可 逆结合
斑块破裂导致斑块内物质溢 出和急性血栓形成
正常动脉
内皮功能紊乱
内膜增厚
粥样瘤形成
不稳定斑块 破裂后斑块
血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制
未阻 塞的 管腔
通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起
引起斑块破裂处GP IIb/IIIa介导的 纤维蛋白原交联性血小板聚集
GP IIb/IIIa
血栓 团块
Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res. 2007;100:1261-1275.
COX
AA
TXA2
–
纤维蛋白原
+
阿司匹林
GPIIb/IIIa 激活
GPIIb/IIIa抑制剂:
阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班
阿司匹林和氯吡格雷 是当前ACS患者最常用的抗血小板药物
CPACS （n= 2973 ） 住院期间的抗栓治疗现状
氯吡格雷 • 是前体药物，需在多个细胞色素酶作用下经肝脏转化为活性代谢产物，
延迟抑制血小板活化1 • 治疗反应存在变异性，与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19
（人群中20%-50%携带功能下降等位基因），可降低抑制血小板效应且 增加心血管不良事件1 • 关注CYP450介导的药物相互作用1 • 与P2Y12受体不可逆性结合，因可增加围手术期出血，不符合行急诊手术 患者的需求1
环-戊基-三唑嘧啶
替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶 (CPTP)，与 P2Y12受体可逆结合
Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535–544
新型P2Y12 受体抑制剂无需肝脏代谢激活
替格瑞洛无需肝 脏代谢激活， 直接起效， 不受CYP基因多 态性的影响
血浆凝血级联反应
胶原 ADP
LMWH AT 肝素
AT
比伐卢定
促凝血酶原
Factor Xa
凝血酶
TRA
血栓素A2 GP IIb/IIIa 构象激活 血小板聚集
氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛
GP IIb/IIIa 抑制剂
纤维蛋白原
纤维蛋白
抗凝治疗
血栓 抗血小板治疗
动脉血栓主要是白血栓
不稳定 快速进展
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
前体
普拉格雷 氯吡格雷
小肠吸收
小肠吸收 酯酶类
无活性代谢产物
经肝脏CYP 代谢 经肝脏CYP 代谢
活性代谢产物
经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出
颗粒分泌
Ca2+活化
血小板激活 血小lillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414 Giorgi MA, et al. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295
1. Power RF, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012 Oct;10(10):1261-72. 2. Billett HH.Cardiol Clin. 2008 May;26(2):189-201
ACS患者理想的抗血小板药物
氯吡格雷的药理学特性
需求
与红血栓不同，白血栓富含血小板
成分 形成位置
红血栓 红细胞、纤维蛋白 下游的血流缓慢区域
白血栓 富含血小板 粥样硬化斑块破裂处
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
白血栓形成的过程—血小板的粘附、聚集
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
G.ao R, et al. Heart. 2008 May;94(5):554-60
当前抗血小板治疗存在的问题
阿司匹林 • 抗血小板效应相对较弱1 • 存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后2
ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与 增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛 危险性相关的一组临床病状。
纤维蛋白原
血小板
破裂的斑块 动脉管壁
ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形 成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床 综合征。
抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统
磺达肝癸钠
组织因子 阿司匹林
动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗
动脉血栓：
• 动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少 • 抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性
治疗
静脉血栓：
• 静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少 • 抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗
Gross PL, Weitz JI. Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):139-46 Mackman N, et al. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8. .
抗血小板治疗作用靶点
P2Y12 受体抑制剂： 坎格雷洛
氯吡格雷 elinogrel
普拉格雷 替格瑞洛 噻氯匹定 ADP
PGE1
P2Y12
凝血酶PAR-1 拮抗剂：
E5555
vorapaxar 凝血酶
血栓素抑制剂:
阿司匹林
TXA2
利多格雷 S18886
PDE3 抑制剂:
西洛他唑
双嘧达莫
PDE
↑cAMP GMP
血栓形成机制和临床抗栓策略
动脉粥样硬化是冠心病的病理基础
发生
LDL进入动脉壁 LDL被氧化 单核细胞浸润 内皮功能减退
发展
并发症
LDL进入动脉壁、被氧化， 内皮功能紊乱持续存在
泡沫细胞形成 SMC迁移，合成纤维组织 血管壁炎症，脂质核心形成
炎症加重，脂质核心增大 SMC和纤维组织减少 不稳定斑块形成，发生破裂
理
延迟起效
想
快速起效
的
抗
血
应答变异性大
作用一致
小 板
药
不充分的抗血小板效应
强效
物
Sibbing D, et al. Hamostaseologie. 2013;33(1):9-15.
新型P2Y12 受体抑制剂：不同的化学结构
噻吩并吡啶
氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯 基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与 Cys270之间形成二硫键，导致与P2Y12受体不可 逆结合
斑块破裂导致斑块内物质溢 出和急性血栓形成
正常动脉
内皮功能紊乱
内膜增厚
粥样瘤形成
不稳定斑块 破裂后斑块
血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制
未阻 塞的 管腔
通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起
引起斑块破裂处GP IIb/IIIa介导的 纤维蛋白原交联性血小板聚集
GP IIb/IIIa
血栓 团块
Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res. 2007;100:1261-1275.
COX
AA
TXA2
–
纤维蛋白原
+
阿司匹林
GPIIb/IIIa 激活
GPIIb/IIIa抑制剂:
阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班
阿司匹林和氯吡格雷 是当前ACS患者最常用的抗血小板药物
CPACS （n= 2973 ） 住院期间的抗栓治疗现状
氯吡格雷 • 是前体药物，需在多个细胞色素酶作用下经肝脏转化为活性代谢产物，
延迟抑制血小板活化1 • 治疗反应存在变异性，与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19
（人群中20%-50%携带功能下降等位基因），可降低抑制血小板效应且 增加心血管不良事件1 • 关注CYP450介导的药物相互作用1 • 与P2Y12受体不可逆性结合，因可增加围手术期出血，不符合行急诊手术 患者的需求1
环-戊基-三唑嘧啶
替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶 (CPTP)，与 P2Y12受体可逆结合
Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535–544
新型P2Y12 受体抑制剂无需肝脏代谢激活
替格瑞洛无需肝 脏代谢激活， 直接起效， 不受CYP基因多 态性的影响
血浆凝血级联反应
胶原 ADP
LMWH AT 肝素
AT
比伐卢定
促凝血酶原
Factor Xa
凝血酶
TRA
血栓素A2 GP IIb/IIIa 构象激活 血小板聚集
氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛
GP IIb/IIIa 抑制剂
纤维蛋白原
纤维蛋白
抗凝治疗
血栓 抗血小板治疗
动脉血栓主要是白血栓
不稳定 快速进展
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
前体
普拉格雷 氯吡格雷
小肠吸收
小肠吸收 酯酶类
无活性代谢产物
经肝脏CYP 代谢 经肝脏CYP 代谢
活性代谢产物
经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出
颗粒分泌
Ca2+活化
血小板激活 血小lillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414 Giorgi MA, et al. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295
1. Power RF, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012 Oct;10(10):1261-72. 2. Billett HH.Cardiol Clin. 2008 May;26(2):189-201
ACS患者理想的抗血小板药物
氯吡格雷的药理学特性
需求
与红血栓不同，白血栓富含血小板
成分 形成位置
红血栓 红细胞、纤维蛋白 下游的血流缓慢区域
白血栓 富含血小板 粥样硬化斑块破裂处
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.
白血栓形成的过程—血小板的粘附、聚集
Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36.