扑热息痛的合成(基础实验)

滴液搅拌反应装置
简易密封装置
3。精制
装有回流冷凝管的250 mL三颈瓶中 → 依次 加入粗品，10倍量95%乙醇→ 水浴中加热 至溶解 → 稍冷后加适量活性碳 → 加热至 回流 → 趁热抽滤 → 滤液趁热转移至烧杯 中，自然冷却结晶 → 抽滤 → 压干 → 滤饼 用少量95%乙醇洗涤 → 压干 → 干燥 → 称量(理论产量17.4g) → 测熔点
一、实验目的
1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握氯化试 剂的选择及操作中的注意事项； 2. 通过本实验掌握Schotten-Baumann酯化 反应原理; 3. 通过本实验熟悉药物拼合原理在化学结 构修饰方面的应用。
二、实验原理
合成反应
COOH OCOCH3 + SOCl2
N
COCl OCOCH3 + SO2 + HCl
MW: 阿司匹林180.16; 乙酰水杨酰氯198.60; 扑热息痛151.16; 氢氧化钠40.00;扑炎痛313.30; 氯化亚砜(d1.68,bp68℃)118.97
回流反应装置(隔湿、吸收尾气)
2。扑炎痛的制备
装有电动搅拌器和温度计的250 mL三颈瓶中 → 依次加入扑热息痛10 g (66.2mmol)，水50 mL → 冰水浴冷至10℃左右 → 开搅拌机 →滴加氢氧化 钠溶液 (氢氧化钠3.6 g(90mmol) + 20 mL水，用 滴管滴加) → 8~12℃，剧烈搅拌，慢慢滴加乙酰 水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完） → 低 温调pH≥10 → 8~12℃搅拌反应60 min → 抽滤 →滤饼水洗至中性 → 压干 → 得粗品→ 称湿质量
思考题
1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什 么？是否可以不加？为什么？ 2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些 副产物？ 3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？ 为何滤液要自然冷却？
制药工程基础实验之三
实验三 扑炎痛(Benorylate)的合成
概况
通用名：贝诺酯，扑炎痛 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-对乙酰胺基苯酯
制药工程基础实验之一
实验一 扑热息痛的合成
ห้องสมุดไป่ตู้
概况
化学名：4-乙酰氨基苯酚，对乙酰氨基苯酚
作用：解热镇痛药，用于治疗发热、镇痛等； 性状：
白色或类白色结晶性粉末；m.p.168-170℃ 易溶于热水和乙醇，溶于丙酮，微溶于冷水； 饱和溶液呈弱酸性，酸和碱催化其水解，pH6时稳定。
鉴别
与三氯化铁呈蓝紫色反应 其稀盐酸液与亚硝酸钠反应后,与碱性β-萘酚呈红色反应 药典规定检查对氨基酚(与亚硝酰铁氰化钠呈色)
出水
进水
回流反应装置
抽滤装置
注意事项
反应瓶应干燥； 反应加热应缓慢升温至回流； 滤饼洗涤用冰水； 热过滤时漏斗和抽滤瓶应充分预热。
思考题
试比较水杨酸和对氨基酚酰化反应的难 易，为什么？ 扑息热痛的合成中是否可用乙酰氯代替 醋酐，为什么？
制药工程基础实验之二
实验二
阿司匹林的合成
概况
化学名：2-乙酰氧基苯甲酸
OCOCH3 COO NHCOCH3
作用：属非甾体类抗炎解热镇痛药，治疗急、慢 性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神 经痛等。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚 长； 拼合原理: 阿司匹林和扑热息痛拼合 性质：白色结晶性粉末， m.p.174~178℃，无臭无 味。不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。
一、目的要求
掌握回流反应的基本操作； 掌握旋转蒸发仪的使用方法； 掌握扑息热痛的合成和纯化操作; 熟悉液相色谱的分析产品纯度的方法。
二、合成原理
合成反应
副反应
反应机理：
3 3 2 3 + 2 3
3 + 2
3
-
3
3
N-酰基化与O-酰基化
N-烷基化——中性或弱酸性条件 O-烷基化——碱性或强酸性条件
MW：醋酐102.09；水杨酸138.12；阿斯匹林180.16
搅拌反应装置
简易密封装置
2。精制
带回流冷凝管的100 mL圆底烧瓶 → 加入粗品， 30 mL乙醇 → 水浴上加热至溶解 → 加入活性 碳，回流脱色10 min → 热抽滤 → 滤液慢慢倾入 75 mL近沸热水中 → 自然冷却至室温结晶 → 抽 滤，用少量稀乙醇洗涤 → 压干 → 恒温干燥箱干 燥(不超过60℃为宜) → 测熔点 →计算收率(理论产 量13.0g)
精制
粗品用热水溶解(约0.1g/1.5~2ml 水) → 活性碳脱色 (0.1g/g粗品) →热抽滤 →滤液冷却结晶→ 抽滤→滤 饼冰水洗 →抽干→干燥→测熔点 → HPLC分析纯度 → 计算收率 (理论产量34.6g)
MW: 对氨基苯酚109.13; 醋酐102.09; 冰醋酸 60.05；扑热息痛151.16
酰化剂
乙酰氯——N-酰基化、O-酰基化 乙烯酮——N-酰基化、O-酰基化 乙酸乙酯、乙酰胺、乙腈——难以酰基化
― 醋酐最适宜
三、实验过程
合成
带回流冷凝管的干燥250ml 圆底烧瓶 → 依次加入对 氨基苯酚25g 、醋酐31g、冰醋酸44g、沸石3-4粒 → 电炉加热回流(110~115℃)反应4hr → 旋转蒸发仪蒸 除醋酸 (85-90℃水浴)→ 残留物倾入等体积冰水中 → 搅拌结晶 → 抽滤→ 冰水洗至近中性 → 抽干 → 粗品
注意事项
反应瓶应干燥； 搅拌器套管套上橡胶管，橡胶管与搅拌棒之间 涂少许真空油脂润滑； 电炉加热功率根据反应液实际温度缓慢升温， 反应温不超过75 ℃ ； 酯化滤饼先用冷水洗涤至中性(去硫酸)，再用 50%乙醇洗涤(去水杨酸)，用量宜少； 活性碳适量，热过滤时漏斗和抽滤瓶应充分预 热(若粗产品无色，则省去)。
HO
NHCOCH3 + NaOH
NaO
NHCOCH3 + H2O COO NHCOCH3
COCl OCOCH3 + NaO NHCOCH3
OCOCH3
副反应
HO NHCOCH3 H2O/NaOH NaO NH2
COCl OCOCH3 COO OCOCH3 NH2
三、实验过程
1。乙酰水杨酰氯的制备 带回流冷凝管（顶端连氯化钙干燥管，干燥管连 有导气管，导气管另一端通入碱吸收液中）干燥 250 mL圆底烧瓶中 →依次加入吡啶2d ,阿司匹林 10 g(55.5mmol)，氯化亚砜5.5 mL(77.7mmol, 通 风橱操作) → 电炉小火加热 → 70℃反应70 min → 冷却至室温 → 加入无水丙酮10 mL → 转移至 干燥的100 mL滴液漏斗(通风橱操作) → 混匀, 密 闭备用(置于通风橱)
注意事项
乙酰水杨酰氯制备——反应瓶干燥和隔湿； 产物密封保存，酰氯不应久置。 扑炎痛制备——控温8~12℃；剧烈搅拌；缓 慢滴加。 精制——活性炭适量；热过滤时漏斗和抽滤 瓶应充分预热；测熔点充分干燥。
思考题
1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪 些事项？ 2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙 酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯 化，而不直接酯化？ 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上 的意义。
作用：解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、 发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。预防血栓形 成，治疗心脑血管疾病。 性质：白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶 乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。 鉴别
与三氯化铁溶液呈紫堇色反应 药典规定检查水杨酸(与铁盐呈紫堇色反应)、碳酸钠中不 溶物(乙酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酸水杨酸苯酯、乙酰水 杨酸酐)
一、实验目的
1. 掌握酯化反应的原理及基本操作; 2. 掌握重结晶的原理及基本操作; 3. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。
二、实验原理
合成反应
反应机理
副反应
三、实验过程
1。酯化
装有电动搅拌器、回流冷凝器和温度计的250 mL 三口瓶中 → 依次加入水杨酸10 g(72.4mmol)，醋 酐14 mL (148mmol)，浓硫酸5d → 开动搅拌机， 电炉上加热 → 70-75℃反应30 min → 移除热源， 搅拌5min → 反应液倾入150 mL冷水中 → 搅拌 结晶 → 抽滤 → 滤饼用冷水洗至中性, 再用少量稀 乙醇洗涤 → 压干 → 得粗品