食欲素和食欲素受体

5.6.对循环系统、自主神经系统的作用
• orexin可能在调节感觉输入、体温、血压等 方面有生理作用。大鼠脑室注入orexin后， 引起血压升高、心率增快、肾交感神经紧 张性升高等现象。研究表明，orexin神经元 在觉醒系统的配合下不依赖外周生热作用， 可通过BATUCP1来调节体温。
６.展望及应用前景
成熟的orexin序列
2.食欲素发现的背景
• 1940年有学者发现,下丘脑腹内侧(VMH)损伤 可使动物出现过量进食的现象 • 1998年Yangisawa研究小组在探索能控制进 食新药的实验中于大鼠下丘脑腹外侧发现 了两种新的与能量代谢有关,而与瘦素作用 相反的神经肽:增食欲素A和B。
3.食欲素受体的特征
5.增食欲素的功能
• 5.1.增食欲素与瘦素（leptin）的关系
瘦素可降低体重，增食欲素可能提高体重造 成肥胖，它们之间是否有一定的联系.
• Kok等最新的配对研究结果表明，发作性睡 眠症患者其增食欲素缺乏，平均24h血浆瘦 素水平明显降低，且其昼夜分泌节律消失。 • 同时Switonska等报道了给大鼠皮下注射增 食欲素A，60min后显著提高了血瘦素和胰 岛素水平。 • 与此相对应，Beck等发现连续7d给大鼠腹腔 注射瘦素后，下丘脑增食欲素Ａ含量显著 降低. • Komaki等的研究结果也表明，禁食引起二 者的变化趋势正好相反。
• 增食欲素的临床应用前景不仅仅只是增加 恶病质、神经性厌食等消瘦病人的食欲而 已，它的受体拮抗剂将可能成为治疗肥胖、 糖尿病等能量代谢失衡性疾病的有效手段 • orexin系统突变可致发作性睡眠，可据此制 造发作性睡眠模型，有利于进一步探讨嗜 睡症的发病机制或筛选治疗嗜睡症的药物。
• 在畜牧上，可用orexin促进食欲，增加动物 采食量，发挥动物遗传潜力，或开发治疗 疾病、提高生产性能的添加剂，有着广阔 的应用前景
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5.3.调节饮水
• 外侧下丘脑和未定带在调节摄食和饮水方 面有重要作用，该区域的损伤，不仅导致 不能吞咽，还引起渴感缺乏。 • Northern印迹发现，48h禁水后，下丘脑 orexin前体原mRNA上调1.6倍，血浆渗透压 也显著升高。
5.4.对生殖系统的作用
• 实验发现，卵巢切除的大鼠用雌二醇苯甲酸和 黄体酮预处理后，脑室内注射orexin A或orexin B以剂量依赖方式快速刺激黄体生成素（LH） 分泌。血浆LH峰值浓度在10min出现， orexin A 刺激显著高于orexin B刺激。但两种orexin均抑 制切除卵巢后非预处理大鼠LH的分泌， LH分 泌均值和脉冲频率显著降低，脉冲幅度无明显 变化。这提示orexin在下丘脑水平通过促性腺 激素释放激素（GnRH）神经元而降低LH的脉 冲分泌.
• orexin及其受体（OXR）的氨基酸序列 • 从大鼠脑中分离出的增食因子A（orexinA） 分子量为3562Da，含有33个氨基酸的神经 肽，N端是焦谷氨酰的残基，C端被酰胺化， 4个半胱氨酸残基形成两套链内的双硫键。 从牛脑中分离的增食因子A的序列与大鼠完 全一致。增食因子B分子量为2937Da，含有 28个氨基酸的神经肽。其中，46%（13个） 氨基酸与增食因子A一致。增食因子A和B的 氨基酸顺序不同于其他已知的神经肽。
• 在各种类别的Ｇ蛋白偶联受体中，OX1R的 结构与某些神经肽受体最为相似。 • 同样，增食欲素Ｂ也是OX1R的激动剂，但 增食欲素Ｂ与OX1R的亲合力明显低于增食 欲素Ａ，表明可能存在与增食欲素Ｂ的亲 合力结合的另一种增食欲素受体。
4.食欲素及其受体的组织分布
• 用Northern EP印迹分析人脑的不同区域 （不包括下丘脑）的结果表明，增食欲素 前体的mRNA仅见于丘脑下核，而在人的心、 脑、胎盘、肺脏、肝脏、骨骼肌、肾脏、 胰脏未检测到增食欲素前体mRNA。 • 在海马结构、中缝背核和蓝斑区OX1R mRNA 含量较高，OX2R mRNA主要在大脑皮层、底 丘脑和丘脑室旁核、视前核表达。
Orexins and Orexin Receptors 食欲素和食欲素受体
12级医学生理学 与时间生物学专 业
Content
• • • • • • 1.食欲素的基本简介 2.食欲素的发现背景 3.食欲素的受体特征 4.食欲素及其受体的组织分布 5.食欲素的功能 6.展望及应用前景
1.食欲素的ห้องสมุดไป่ตู้本简介
• orexin的基因结构 • Takashi等通过筛库的方法获得了人orexin的 基因组DNA，包括2个外显子和1个内含子， 共1432个碱基对，编码含131个氨基酸残基 的多肽。第一外显子（147bp）包括5‘端 不翻译区和编码信号肽前7个氨基酸的碱基。 第二外显子（473bp）包括3’端不翻译区 和开放阅读框架的他部分。orexin前体的基 因结构如图所示。增食因子前体mRNA为 616碱基（不包括polyA)，编码含131个氨基 酸残基的多肽，前33个氨基酸是信号肽， 后面依次是orexinA和orexinB。
5.5.对睡眠的调节
• 缺乏orexin的小鼠与人嗜睡症患者表现相似。 而用抗睡眠的药物可激活含orexin的神经元。 用orexin A后增加活化的去甲肾上腺素能神经 元，从而提高觉醒和运动活性。OX2R和 orexin A前体原基因变异均可致嗜睡，大多数 嗜唾症患者不能检测到orexin。这一切均说 明orexin在协调睡眠－觉醒周期方面有重要 作用。
5.2.增食欲素与进食行为的关系
• 给雄性大鼠侧脑室快速灌注增食欲素，结 果发现1次注射增食欲素A在1h内产生与剂 量依赖的刺激进食的效应。3nmol增食欲素 A可使进食增加6倍，30nmol增食欲素Ａ可 使进食增加10倍，这种效应可持续4h之久。 给雄性大鼠侧脑室灌注3nmol或30nmol的增 食欲素B可分别使进食量增加5倍和12倍。
• 下丘脑是调节饮食及能量平衡的中枢。在 大鼠下丘脑腹外侧（LH）发现了两种与食 欲有关且来源于同一前体的神经肽—增食因 子A和B（orexinA和orexinB）它们可激活两 种密切相关且与G蛋白偶联的细胞表面受体 （OX1R/OX2R）。含orexin的神经元细胞在下 丘脑腹外侧呈对称的不连贯分布。
• 已克隆的增食因子前体cDNA及增食因子基 因序列分析结果预示：小鼠和人的增食因 子A的氨基酸序列与大鼠和牛的完全一致； 而人增食因子B的氨基酸序列中有两个氨基 酸不同于啮齿类动物。orexin基因比较保守， 人和小鼠增食因子前体的氨基酸序列有83 ％是一致的，小鼠和大鼠则有95％的一致 性，区别主要在C端。