食欲素和食欲素受体
食欲素系统在睡眠剥夺损伤学习记忆功能中的研究进展2024
食欲素系统在睡眠剥夺损伤学习记忆功能中的研究进展2024睡眠是人类和动物的基础生理活动，不仅涉及情绪调节、免疫功能等生理稳态的维持，亦对学习和记忆的良好认知至关重要。
在中国，老年睡眠障碍的发生率约46%。
《中国睡眠研究报告2023》显示，2022年近半数中国人睡眠不足8 h，超3亿人存在睡眠障碍。
睡眠剥夺（sleep deprivation，SD）干扰正常的睡眠‑觉醒周期，破坏大脑能量代谢稳态和突触可塑性的动态平衡，长期SD可造成不可逆的认知功能损伤。
然而，目前SD损害认知功能的机制尚未完全明确。
食欲素（orexin）是下丘脑外侧区（lateral hypothalamic area, LHA）合成、分泌的一种兴奋性神经肽，参与各种大脑活动，并在调节睡眠‑觉醒周期节律与学习记忆过程中起着重要作用。
同时，orexin系统作为神经系统中的一个枢纽，它整合了多种调节唤醒信息的输入，并将这些信息传达到不同区域，这也使该系统成为多种疾病的潜在治疗靶点。
因此，本文围绕orexin系统与SD相关学习记忆功能损伤的相关文章进行阐述，对进一步研究SD损伤学习记忆功能机制提供新启示。
1 睡眠与学习和记忆健康的睡眠是正常认知活动的重要保障，大脑信息整合功能和记忆功能在睡眠时得到维持和巩固。
突触可塑性是学习和记忆的神经生物学基础。
基于突触稳态假说，睡眠通过下调突触体积与重量防止饱和，从而为接下来清醒时期学习新事物预留空间。
根据脑电图，睡眠分为快速眼动（rapid eyemovement，REM）睡眠和非快速眼动（non‑rapid eye movement, NREM）睡眠，NREM睡眠占整个睡眠的75%~80%，可分为N1、N2、N3、N4 4个阶段，N3、N4又合称为慢波睡眠（slow‑wave sleep, SWS）。
REM主要与程序性记忆和情绪记忆有关，NREM主要对陈述性记忆进行巩固。
两者的脑电节律特征也各不相同：NREM睡眠包含起源于新皮质的慢波振荡（slow oscillations, SOs）、来自丘脑的纺锤波和来自海马的尖波涟漪；REM睡眠主要以θ振荡为主，该波在海马上表现尤为显著。
食欲素与血糖和能量代谢的调节
食欲素与血糖和能量代谢的调节翁盼【摘要】食欲素是一种下丘脑兴奋性神经肽,参与调节睡眠、进食、自主神经功能等,并且在血糖稳态调控和能量代谢平衡中也扮演重要角色.食欲素表达神经元整合外周代谢信号,通过食欲素受体(OXR)1和OXR2发挥生理功能.另外,食欲素通过调节胰岛素和瘦素敏感性影响整体糖代谢,尤其是OXR2介导的信号通路可提高瘦素敏感性,从而预防食源性肥胖和胰岛素抵抗.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)003【总页数】4页(P417-420)【关键词】食欲素;糖代谢;能量代谢;胰岛素;瘦素【作者】翁盼【作者单位】上海交通大学医学院,上海,200011;上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢科,上海,200011【正文语种】中文【中图分类】R587.1食欲素是在1998年首先被发现的，包括食欲素A(含33个氨基酸残基)和食欲素B(含28个氨基酸残基)，是由同一前体蛋白裂解产生的一对兴奋性神经肽激素，食欲素由下丘脑中特定的神经元产生，主要位于外侧下丘脑区、穹窿周围区，以及下丘脑后部[1]。
在过去的十年里，许多实验已经证实，食欲素在调控一系列生理活动中扮演重要角色，包括调节进食、睡眠、觅食和能量血糖动态平衡等。
该文就食欲素与血糖、能量代谢调节和肥胖的研究进展予以综述。
1 食欲素与血糖调节和胰岛素抵抗1.1 血糖的来源与调节因素血糖的主要来源有食物和肝脏的内源性葡萄糖生成，前者提升血糖的程度主要由食物成分决定，后者主要受胰岛素和胰高血糖素的调节，但也有一部分直接受自主神经支配，经下丘脑控制。
胰岛素和副交感神经增加肝脏葡萄糖摄取和糖原合成，而胰高血糖素和交感神经促进糖原分解、糖异生和葡萄糖释放。
血糖水平也受肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖的影响。
1.2 食欲素及受体的分布与作用特征食欲素是下丘脑血糖调节的重要因子，食欲素纤维分布于整个脑干，包括迷走神经背核和孤束核。
食欲素神经元受谷氨酸、促肾上腺皮质素释放因子,神经降压素,血管加压素、催产素和促甲状腺素释放激素的兴奋,而γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和神经肽Y对食欲素神经元有抑制作用[1]。
食欲素与全身麻醉机制的关系
食欲素与全身麻醉机制的关系【摘要】本文通过对食欲素及其受体的结构、分布和相关调控作用的介绍，列举了食欲素的主要作用，包括调控摄食、饮水行为，参与睡眠觉醒周期、能量代谢，以及对自主神经系统的调节等，并根据目前关于食欲素与全身麻醉机制的相关研究结果，进行了深入讨论。
【关键词】食欲素；食欲素受体；全身麻醉［Abstract］ In this view，we introduce the structure and distribution of orexin and its receptors，and those factors involved in modulating the effects of orexin and its receptors.The main effects of influences that orexin on feeding behavior，sleep/wakefulness states，emotion，reward，and energy homeostasis and autonomic nervous system are discussed and the mechanisms by which orexin regulates general anaesthesia are also focused on.［Key words］ orexins；orexins receptor；general anaesthesia1999年，日本学者Yanigasawa领导的研究小组在寻找脑内与孤儿G （orphan G）蛋白受体相结合的配基时发现了两种由下丘脑外侧区（lateral hypothalamic area，LHA）合成和分泌的具有促进摄食作用的小分子神经多肽，命名为食欲素A（orexin A，OXA）和食欲素B（orexin B，OXB）。
食欲素是与orphan G蛋白质共轭受体的配体，中文译名有食欲肽、增食欲素、胖素、阿立新素、增食因子等。
食欲素能神经系统网络及其相互作用的生理功能
食欲素能神经系统网络及其相互作用的生理功能江连祥;戴泽平【摘要】食欲素是下丘脑神经元分泌产生的一种神经多肽.起初,认为其是摄食行为的调节因子,但是,现在主要将它看作睡眠-觉醒周期的关键性神经调质.食欲素能神经元虽存在下丘脑外侧区域(lateral hypothalamic area,LHA),但其发出的神经纤维可投射到脑广泛区域,与大脑边缘系统、视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)及腹外侧视前区(ventrolateral preoptic nucleus,VLPO)神经元均有着紧密的联系,且能通过彼此间的相互作用发挥着多种生理功能.食欲素能神经活动的调节除受谷氨酸、甘氨酸、多巴胺等神经递质的影响外,食欲素能神经元也受到其微环境中代谢物质的影响,包括胃促生长激素、瘦素、血糖水平等.总之,大量研究结果都表明,食欲素能通过感受内、外环境的变化,调整自身状态,维持觉醒,适应生存.本文主要描叙了食欲素及其受体的基本生物学特性,阐述了食欲素能神经元的传入与传出以及相互作用间的功能,分析了食欲素能神经活动的影响因素.【期刊名称】《沈阳医学院学报》【年(卷),期】2015(017)004【总页数】4页(P241-244)【关键词】食欲素;睡眠;神经系统;食欲素能神经元【作者】江连祥;戴泽平【作者单位】皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科,安徽芜湖241000;皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科,安徽芜湖241000【正文语种】中文【中图分类】R338食欲素(Orexin)能神经元主要存在于下丘脑外侧区域(lateral hypothalamic area,LHA)，发出的神经纤维能广泛投射到脑其他部位，提示食欲素在生理功能上具有多样性[1]。
不过，食欲素能神经元虽说是广泛的投射，但在与觉醒的激发、维持密切关联的中缝背核(dorsal raphe，DR)，蓝斑(locus coeruleus，LC)和乳头状核(tuberomammillary nucleus，TMN)，食欲素能神经元密集大量投射更为学者注意[2]。
食欲素及其受体调节剂在睡眠觉醒障碍治疗中的应用进展
山东医药 2019 年第 59 卷第 9 期
食欲素及其受体调节剂在睡眠 － 觉醒障碍 治疗中的应用进展
唐慧玲1 ，李姗姗1 ，祝秋梅1 ，刘宝虎1 ，郭义1，3 ，陈泽林1，2 ，徐枝芳1，2 （ 1 天津中医药大学实验针灸学研究中心，天津 300193； 2 天津中医药大学 实验针灸推拿学院； 3 天津中医药大学中医学院）
摘要： 近年研究发现，睡眠-醒觉的调节中枢———下丘脑产生食欲素（ Orexin） ，通过与投射至表达其受体的醒觉 相关脑区，形成网状上行激活系统，在睡眠 － 觉醒神经网络调节中发挥重要作用。Orexin 及其受体激动剂为急慢 性睡眠 － 觉醒障碍的有效促醒疗法。Orexin 受体拮抗剂应用于治疗慢性失眠，其中 OX2Ｒ 受体拮抗剂（ MK-3697、 MK1064） 可改善快速眼球运动睡眠（ ＲEM） ，JNJ42847922 可显著延长 ＲEM 及慢速眼球运动睡眠的睡眠时间。双重 Orexin 受体拮抗剂（ 针对 OX1Ｒ 和 OX2Ｒ） suvorexant（ MK-4305） 已在美国和日本被批准用药 2019 年第 59 卷第 9 期
蓝斑等。因此，下丘脑源性 Orexin 与单胺类神经元 相互作用，并通过神经纤维投射至表达其受体的醒 觉相关脑区，形成 AＲAS 特定的神经元通路，为其调 控睡眠 － 觉醒提供了解剖学证据［9］。
Orexin 及其受体在睡眠 － 觉醒神经网络调节中 发挥重要作用。许多证据表明，Orexin 信号被破坏 可引发小鼠、狗和人类的发作性睡病，突出了其维持 意识的重要作用［10］。 发 作 性 睡 病 患 者 尸 检 结 果 提 示，下丘脑前原 Orexin mＲNA 或 Orexin 免疫反应神 经元数量减少 80% ～ 100% ，此结果与早期研究报 道大约 90% 该病患者脑脊液中 Orexin-A 水平降低 甚至检测不到的结果相一致。有研究［9］结果显示， 将前原 Orexin 基 因、Orexin 神 经 元 敲 除 或 OX1Ｒ / OX2Ｒ 双敲除的小鼠表现为在活动时间频繁睡眠发 作和非活动时间间断睡眠，与发作性睡病患者的症 状具有高度相似性。此外，Orexin 神经元在觉醒期 间具有生理活性，并随着运动活动增强而活性升高， 在睡眠期间降低，如夜间保持清醒的松鼠、猴下丘脑 内 Orexin-A 含量在夜间达到峰值并维持高水平［11］。 3 Orexin 及其受体调节剂在睡眠 － 觉醒障碍治疗 中的应用
食欲素B及其受体在胃癌患者血清和组织中的表达及意义
Doi ：10．13621/j．1001－5949．2019．08．0673·论著·食欲素B 及其受体在胃癌患者血清和组织中的表达及意义姜荣兴1，呼圣娟2，张晓菲2，刘君2，李兴梅2，徐秀琴2，郭建阳2，刘晗2［摘要］目的研究胃癌患者血清中食欲素B （Orexin B ）的水平及其受体在胃癌组织中的表达，进一步分析Orexin B 在胃癌发生、发展过程中的作用。
方法用ELISA 法检测胃癌患者血清和同期健康体检者血清中的Orex-in B 的含量；免疫组织化学法检测胃癌组织和正常胃黏膜组织中食欲素1型受体（OX1Ｒ）和2型受体（OX2Ｒ）的分布情况。
结果胃癌患者血清中Orexin B 水平低于健康体检者（P ＜0．05）；OX1Ｒ在胃癌组织中的阳性表达率和阳性染色分值均较对照组高（P ＜0．05）；与正常组织相比，胃癌组织中OX2Ｒ的阳性染色率和染色分值与正常胃黏膜组织差异无统计学意义（P ＞0．05）。
胃癌组织中OX1Ｒ的阳性染色分值高于OX2Ｒ的表达（P ＜0．05）。
结论胃癌患者血清中Drexin B 呈低水平状态，但是其受体呈现不同程度的表达状态。
［关键词］胃癌；食欲素B ；食欲素受体［中图分类号］Ｒ743．6［文献标识码］A The expression and significance of orexin B and its receptor in serum and tissue of patients with gastric cancerJIANG Ｒongxing 1，HU Shengjuan 2，ZHANG Xiaofei 2，LIU Jun 2，LI Xingmei 2，XU Xiuqin 2，GUO Jianyang 2，LIU Hai 2．1．The First People ＇s Hospital of Yinchuan ，Yinchuan 750001，China ；2．Ningxia Hui Autonomous Ｒegion People ＇s Hospital ，Yinchuan 750002，ChinaCorresponding author ：HU Shengjuan ，Email ：Hsj．judy@163．com ［Abstract ］Objective To study the levels of orexin B in serum of patients with gastric cancer and the expression of orexin B re-ceptor in gastric cancer tissues and analyze the function of Orexin B in gastric cancer．MethodsThe serum levels of orexin B in patients with gastric cancer and healthy people were detected by ELISA．The distribution of orexin1receptor （OX1Ｒ）and orexin2receptor （OX2Ｒ）were detected by immunohistology．Ｒesults The serum levels of orexin B in patients with gastric cancer were lower than those in healthy people （P ＜0．05）．The positive expression rate and positive staining score of OX1Ｒin gastric cancer tissue were higher than those in normal gastric tissue （P ＜0．05）．Compared with the normal gastric tissue ，the expression rate and positive staining score of OX2Ｒwere no significance difference from those in normal gastric tissues．But the positive rate of OX1Ｒin gastric cancer was higher than OX2Ｒin gastric cancer group （P ＜0．05）．ConclusionThe serum lever of orexin B was lower in gastric cancer ，but its receptorsare expressed differently．［Key words ］Gastric cancer ；Orexin B ；Orexin receptor ［基金项目］宁夏回族自治区重点研发计划项目（2016KJHM85）；宁夏自然科学基金资助项目（2019AAC03159）［作者单位］1．宁夏银川市第一人民医院放射科，宁夏银川7500012．宁夏回族自治区人民医院内镜中心，宁夏银川750002［作者简介］姜荣兴（1975－），男，副主任医师，主要从事消化道肿瘤的影像和病理临床及基础研究。
食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究
食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究治疗失眠的药物研究及失眠的治疗方法近年来取得了很大的进展。
失眠的药物治疗主要为非苯二氮卓类（如唑吡坦，佐匹克隆、扎来普隆等），但该类药物仍有严重副作用成瘾性。
需要进一步开发新的失眠药物。
食欲素受体拮抗剂是一全新用于失眠治疗的作用机制，通过暂时阻断食欲素的功能，可以增加REM和NREM的维持时间，不同于GABA-A受体调节剂只减少REM维持时间，更接近生理睡眠。
标签：食欲素受体拮抗剂；失眠失眠症是难以入睡和睡眠维持困难为特征的一种常见的睡眠障碍，是睡眠质量和数量达不到正常需求的一种主观体验。
近年来，失眠的发病率呈上升趋势，成年人中的发病率为10%～15%，而在老年人中的发病率更是高达30%～60%。
目前大多数的催眠药物主要是作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体通道偶连体，但该类药物易产生耐受，依赖和宿醉、失眠反跳等严重不良反应[1]。
作用于GABA 受体的失眠药物经过巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类药物（如唑吡坦，佐匹克隆、扎来普隆等）的发展，非苯二氮卓类药物在副作用方面有很大程度的改善，但其成瘾性的副作用仍然存在。
近期虽然有新机制如褪黑素受体激动剂（雷美替安）、H1受体拮抗剂（低剂量的多塞平（SilenorTM））用于治疗失眠症，两者均未被FDA列入管制药物，无潜在成瘾性[2]。
但仍然需要进一步开发新的用于失眠的新机制。
本文拟主要介绍一种全新的失眠治疗新机制——食欲素受体拮抗剂。
1食欲素受体拮抗剂概况Orexin receptor antagonist（食欲素受体拮抗剂）是一全新用于失眠治疗的作用机制，Orexin （食欲素，OX）分为OX1和OX2，是一种由下丘脑外侧区合成和分泌的具有促进摄食作用的小分子神经多肽，具有多种神经调节功能，影响机体摄食行为，参与睡眠--觉醒周期的调节、血糖代谢、疼痛感知、心血管及自主神经系统的调节。
脑内高水平的食欲素能维持觉醒功能，嗜睡病患者脑脊液中的食欲素水平明显降低。
增食欲素及其生理功能研究进展
增食欲素及其生理功能研究进展李宗付邓雪娟近几年，在下丘脑发现了可促进食欲且来源于同一前体的两种新神经肽：增食欲素Ａ和Ｂ（ｏｒｅｘｉｎＡ和Ｂ），它们可激活两种密切相关且与Ｇ蛋白偶联的细胞表面受体（ＧＰＣＲｓ）。
研究显示它在增加摄食、饮水，调节睡眠觉醒周期、生殖、体温、血压和感觉等方面有广泛作用。
本文综述了增食欲素的基因及蛋白质结构、组织分布和功能，以及增食欲素受体，探讨了增食欲素的作用机理，并对其在动物生产中的应用前景作了展望。
１增食欲素发现的背景１９４０年有学者研究发现，下丘脑腹内侧（ＶＭＨ）损伤可使动物出现过量进食的现象，提示ＶＭＨ可能存在一个进食中枢。
１９９８年Ｙａｎｇｉｓａｗａ研究小组在美国德克萨斯大学西南医学中心与宾夕法尼亚州史克药厂及英国贝克曼实验室的研究人员合作，在探索能控制进食新药的实验中在大鼠下丘脑腹外侧发现了两种新的与能量代谢有关，而与瘦素作用相反的神经肽：增食欲素Ａ和Ｂ。
增食欲素（ｏｒｅｘｉｎ）完全是一种现代分子筛选技术实验过程中的意外收获。
因为所有的已知小调节肽（小肽激素和神经肽）都是通过作用于Ｇ蛋白偶联的细胞表面受体（ＧＰＣＲｓ）起作用的，所以Ｙａｎｇｉｓａｗａ研究小组分析了许多编码Ｇ蛋白受体的ｃＤＮＡ序列，在各种组织，包括脑的各个部位提取物中用高分辨的高效液相色谱法（ＨＰＬＧ）来筛选作用于Ｇ蛋白受体的神经肽，在下丘脑腹外侧及邻近区域发现了两种新的神经多肽，并命名为增食欲素Ａ和Ｂ（希腊语ｏｒｅｘｊｎ意为食欲）。
中文还有食欲素、胖素、阿拉新素等不同译名。
２增食欲素的结构２．１蛋白质结构ＯｒｅｘｉｎＡ和ｏｒｅｘｉｎＢ都来自同一前体原。
从大鼠中分离出的增食欲素Ａ由３３个氨基酸残基组成，相对分子质量为３５６２，Ｎ－端是焦谷氨酰的残基，Ｃ－端被酰胺化，４个Ｃｙｓ残基形成两套链内的二硫键。
从牛脑中分离的增食欲素Ａ序列与大鼠完全一致。
增食欲素Ｂ由２８个氨基酸残基组成，相对分子质量为２９３７，Ｃ－端也被酰胺化，有４６％的序列与增食欲素Ａ一致。
治疗成人失眠症的双重食欲素受体拮抗剂daridorexant
治疗成人失眠症的双重食欲素受体拮抗剂daridorexant治疗成人失眠症的双重食欲素受体拮抗剂Daridorexant引言：失眠症是一种常见的睡眠障碍，对患者的健康和生活质量造成了严重影响。
随着科学技术的不断进步，在治疗失眠症的领域中不断涌现出新的药物。
其中一种备受关注的药物是双重食欲素受体拮抗剂Daridorexant。
本文将详细介绍Daridorexant的机制、临床研究结果以及其在治疗失眠症中的应用前景。
一、Daridorexant的机制：Daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂，作用于两种食欲素受体——HcrtR1和HcrtR2。
这两种受体与清醒状态和睡眠调控密切相关。
通过抑制HcrtR1和HcrtR2的活性，Daridorexant能够调节清醒状态和睡眠过程，从而改善失眠症患者的睡眠质量。
二、临床研究结果：针对Daridorexant的临床研究已经取得了一系列令人鼓舞的结果。
一项针对341名失眠症患者的研究显示，与安慰剂相比，Daridorexant可显著减少入睡困难时间和清晨早醒的发生率。
另外，Daridorexant还能够延长睡眠时间和提高睡眠效果。
这些研究结果表明，Daridorexant具有很大的潜力成为一种有效的失眠症治疗药物。
三、Daridorexant的优势：相比传统的非苯二氮䓬类药物和非苯异噻唑类药物，Daridorexant具有独特的优势。
首先，Daridorexant的双重作用机制使其对多种形式的失眠症都具有一定的疗效。
其次，Daridorexant没有致命性和成瘾性，减少了患者使用药物的风险。
此外，与传统药物相比，Daridorexant的副作用相对较少，例如不良影响认知功能和平衡能力的风险更小。
这些优势使得Daridorexant成为治疗失眠症的备受关注的药物。
四、应用前景：Daridorexant作为一种新型的失眠症治疗药物，已经进入了临床试验的最后阶段。
下丘脑食欲素在药物成瘾中的作用
脑环路 参 与奖 赏行 为 的调 控 。提 示食欲 素系统 可在 延 长 戒 断 防止 复 吸发 生 中成 为新 的研 究 目标 ， 食 欲 素受体 可 以作 为治疗 药 物成瘾 的一种 新 的治疗 靶标 。 关键 词 食欲素； 药物成 瘾 ； 下丘 脑
Ｃ ｉａ ｒｄ ａｅＵｎｖ ｒｉ ｆＣ ｉ ｅｅＡｃ ｄ ｍｙ ｏ ｃｅ ｃ ｓ ｅｉｇ１０ ４ ， ｈ ａ ｈｎ ；Ｇ ａ ｕ ｔ ｉｅｓｔ ｏ ｈｎ ｓ ａ ｅ ｆＳ ｉｎ ｅ ，Ｂ ｉｎ ０ ０ ９ Ｃ ｉ ） ｙ ｊ ｎ
Ａｂｓｒ ｃ Ｈｙ ｏｈ ｌｍｕ ｓｃ ｎ ｉ ｅ ｅ ｓａ ｍｐ ｒａ ｔｂ ａｎ ｒ ｇ ｏ ｅ ｕ ａｉ ｇ ｎ ｔ ｒ ｌｒ ｗａ ｄｓ Ｏｒ ｘ ｎ， ｔａ ｔ ｐ ｔ ａ ａ ｓｉ ｏ ｓｄ ｒ ｄ ａ ｎ ｉ ｏ ｔ ｎ ｒ ｉ ｅ ｉｎ ｒ ｇ ｌｔｎ ａｕ ａ ｅ ｒ ． ｅｉ ａ ｎ ｕ ｏ ｐ ｉ ｅ ｓ ｅ ｉ ｃ ｌ ｘ ｒ ｓｅ ｎ ｈ ｐ ｔ ａａ ｅ ｒ ｐｅ ｔｄ ｐ ｃｆ ａ ｌ ｅ ｐ ｅ ｓ ｄ ｉ ｙ ｏ ｈ ｌ ｍｕｓ ｒｅ ｔ ｎ ｅ ｔｇ ｔｒ ｃ ｔ ｎ ｉｎ ｆ ｒｉｓｆ ｎ ｔ ｎ ｉ ｙ ，ａ ｒ ｓｓｉ ｖ ｓｉ ａｏ ｓ ｍｕ ｈ ａｔ ｔ ｏ ｔ ｕ ｃｉ ｅ ｏ ｏ ｉ ｒ ｅ ｒ ｄｓ ｎ ｄ ｕｇ ｒ ｗａ ．Ｏｒ ｘ ｎ ｎ ｕ ｏ ｎ ｄ ｆｅ ｅ ｔｂ ａ ｎ ｒ ｇ ｏ ｓ ｅ ｅ ｉ ｅｅ ｔｒ ｌ ｓ ｉ ｅ ｕｌｔｎ ｅ ｒ ｎ ｅ ｉ ｅ ｒ ｎｓ ｉ ｉｆｒ ｎ ｒ ｉ ｅ ｉｎ ｘ ｒ ｄ ｆ ｒ ｎ ｏｅ ｎ ｒ ｇ ａ ｉ ｇ ｒ ｗａ ｄ ａ ｄ ｔ
食欲素分子生物学特征及其生理作用
Ox系统对睡眠的调节与饮食及能量代谢相关联，相关研究显示，Ox能够增加能量代谢并抑制肥胖。
Ox神经元缺少的小鼠机体能量代谢降低引发肥胖，并伴随新陈代谢紊乱、2型糖尿病与冠心病;而Ox神经元基因敲除小鼠的食欲明显降低[17].由此推测，Ox系统在饮食、能量代谢、肥胖与糖尿病等扮演着重要角色。
Liu等[7]在肾上腺、睾丸、肠道中发现有少量的OX1RmRNA,而在肾上腺中存在大量的OX2RmRNA.因此，Ox在外周系统的作用机制、生理功能引起了人们的高度。研究表明，Ox受体活化后激活蛋白激酶CProteinkinaseC,PKC以调节细胞膜上的慢钙通道。
OX1R激活Ca2+通道后能上调促分裂原活化蛋白激酶mitogenactivatedproteinkinase,MAPK、cAMP结合蛋白cAMPresponseelementbindingprotein,CREB、腺苷酸环化酶adenylylcyclase,AC与PLC等激酶。通过PLC引起的Ca2+释放会激活神经元，调节精神活动。
下丘脑外侧区域中Ox神经元对摄食行为与能量代谢平衡发挥重要作用，在外周系统如脂肪组织、肾上腺、胰腺等亦是如此。
Ox系统能够调节脂肪代谢并维持体温平衡，这主要是通过褐色脂肪区域的p38MAPK途径与Smad15信 通路介导的，而Smad15则主要依赖于跨膜的丝氨酸苏氨酸激酶及骨形态发生蛋白受体1bonemorphogeneticproteinreceptor,BMPR1A。
胃饥饿素是由下丘脑、胃分泌的一种调节食欲酰基化多肽。瘦素、葡萄糖等会抑制Ox的表达，而胃饥饿素通过NPY与刺鼠相关蛋白会增强食欲素的表达。因此，Ox能够影响瘦素的选择性，并介导胃饥饿素诱导Fos的表达。进一步研究发现，OX2R通过增加能量释放和减少食物消耗保护啮齿类动物免受由瘦素诱导的肥胖症与胰岛素耐受。
达利雷生构效关系
达利雷生构效关系
达利雷生的构效关系主要体现在以下几个方面：
1. 双重食欲素受体拮抗作用：达利雷生是一种双重食欲素受体拮抗剂，同时作用于食欲素1型受体和食欲素2型受体。
这种作用机制使其能够降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构。
2. 阻断食欲素神经肽与受体的结合：达利雷生通过阻断食欲素神经肽（食欲素A和食欲素B）与其受体的结合，从而降低觉醒驱动，促使睡眠发生。
这种作用机制与其双重食欲素受体拮抗作用密切相关。
综上所述，达利雷生的构效关系主要体现在其双重食欲素受体拮抗作用和阻断食欲素神经肽与受体的结合方面。
这些作用机制共同作用，使其能够降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构。
食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展
食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展
于景娴;池里群
【期刊名称】《中国合理用药探索》
【年(卷),期】2024(21)2
【摘要】随着现代社会生活节奏的加快,失眠的患病率逐渐增加,长期失眠会严重影响个人的工作和生活。
目前临床常用的改善失眠症状的药物主要为镇静催眠药。
作为新一代抗失眠药物,食欲素受体拮抗剂可以增加睡眠各阶段的持续时间、减弱觉
醒信号从而抑制清醒状态而非诱导镇静,从而可以有效避免传统镇静催眠药物的一
些缺点。
本研究对食欲素受体拮抗剂中3个明星药物suvorexant、lemborexant、daridorexant的有效性和安全性进展进行综述,以期为治疗失眠提供参考。
【总页数】6页(P20-25)
【作者】于景娴;池里群
【作者单位】北京市海淀区妇幼保健院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R971.3
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1.食欲素受体拮抗剂用于失眠的研究
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5.失眠治疗新
药物双重食欲素受体拮抗剂daridorexant最新研究进展
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达利雷生:一种新型双重食欲素受体拮抗剂治疗成人失眠的临床优势
达利雷生：一种新型双重食欲素受体拮抗剂治疗成人失眠的临
床优势
蔡艺娴;潘集阳
【期刊名称】《药学与临床研究》
【年(卷),期】2024(32)1
【摘要】达利雷生(Daridorexant)是一种新型双重食欲素受体拮抗剂(DORA),用于治疗成人慢性失眠障碍。
与传统的苯二氮?类和非苯二氮?类助眠药相比,该药展现出一系列独特的临床优势,可显著改善入睡潜伏期,延长睡眠总时长,减轻夜间苏醒,并维持正常睡眠波段结构,且安全性高,药物依赖和滥用风险低,不会引起反弹性失眠,亦可明显改善日间功能,包括提高警觉性、注意力和记忆力。
欧盟已批准达利雷生用于治疗成人慢性失眠,这是首个同时被批准具有改善日间功能的DORA药物;美国FDA也已批准其用于治疗成人失眠。
本文基于达利雷生的非临床和临床研究数据,全面回顾其独特的药理作用及作为新型失眠治疗药物的临床优势,为其在失眠治疗领域的应用提供参考。
【总页数】6页(P45-50)
【作者】蔡艺娴;潘集阳
【作者单位】暨南大学附属第一医院睡眠医学中心
【正文语种】中文
【中图分类】R971
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• 在各种类别的Ｇ蛋白偶联受体中，OX1R的 结构与某些神经肽受体最为相似。 • 同样，增食欲素Ｂ也是OX1R的激动剂，但 增食欲素Ｂ与OX1R的亲合力明显低于增食 欲素Ａ，表明可能存在与增食欲素Ｂ的亲 合力结合的另一种增食欲素受体。
4.食欲素及其受体的组织分布
• 用Northern EP印迹分析人脑的不同区域 （不包括下丘脑）的结果表明，增食欲素 前体的mRNA仅见于丘脑下核，而在人的心、 脑、胎盘、肺脏、肝脏、骨骼肌、肾脏、 胰脏未检测到增食欲素前体mRNA。 • 在海马结构、中缝背核和蓝斑区OX1R mRNA 含量较高，OX2R mRNA主要在大脑皮层、底 丘脑和丘脑室旁核、视前核表达。
• orexin的基因结构 • Takashi等通过筛库的方法获得了人orexin的 基因组DNA，包括2个外显子和1个内含子， 共1432个碱基对，编码含131个氨基酸残基 的多肽。第一外显子（147bp）包括5‘端 不翻译区和编码信号肽前7个氨基酸的碱基。 第二外显子（473bp）包括3’端不翻译区 和开放阅读框架的他部分。orexin前体的基 因结构如图所示。增食因子前体mRNA为 616碱基（不包括polyA)，编码含131个氨基 酸残基的多肽，前33个氨基酸是信号肽， 后面依次是orexinA和orexinB。
5.5.对睡眠的调节
• 缺乏orexin的小鼠与人嗜睡症患者表现相似。 而用抗睡眠的药物可激活含orexin的神经元。 用orexin A后增加活化的去甲肾上腺素能神经 元，从而提高觉醒和运动活性。OX2R和 orexin A前体原基因变异均可致嗜睡，大多数 嗜唾症患者不能检测到orexin。这一切均说 明orexin在协调睡眠－觉醒周期方面有重要 作用。
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成熟的orexin序列
2.食欲素发现的背景
• 1940年有学者发现,下丘脑腹内侧(VMH)损伤 可使动物出现过量进食的现象 • 1998年Yangisawa研究小组在探索能控制进 食新药的实验中于大鼠下丘脑腹外侧发现 了两种新的与能量代谢有关,而与瘦素作用 相反的神经肽:增食欲素A和B。
3.食欲素受体的特征
5.增食欲素的功能
• 5.1.增食欲素与瘦素（leptin）的关系
瘦素可降低体重，增食欲素可能提高体重造 成肥胖，它们之间是否有一定的联系.
• Kok等最新的配对研究结果表明，发作性睡 眠症患者其增食欲素缺乏，平均24h血浆瘦 素水平明显降低，且其昼夜分泌节律消失。 • 同时Switonska等报道了给大鼠皮下注射增 食欲素A，60min后显著提高了血瘦素和胰 岛素水平。 • 与此相对应，Beck等发现连续7d给大鼠腹腔 注射瘦素后，下丘脑增食欲素Ａ含量显著 降低. • Komaki等的研究结果也表明，禁食引起二 者的变化趋势正好相反。
• 已克隆的增食因子前体cDNA及增食因子基 因序列分析结果预示：小鼠和人的增食因 子A的氨基酸序列与大鼠和牛的完全一致； 而人增食因子B的氨基酸序列中有两个氨基 酸不同于啮齿类动物。orexin基因比较保守， 人和小鼠增食因子前体的氨基酸序列有83 ％是一致的，小鼠和大鼠则有95％的一致 性，区别主要在C端。
5.6.对循环系统、自主神经系统的作用
• orexin可能在调节感觉输入、体温、血压等 方面有生理作用。大鼠脑室注入orexin后， 引起血压升高、心率增快、肾交感神经紧 张性升高等现象。研究表明，orexin神经元 在觉醒系统的配合下不依赖外周生热作用， 可通过BATUCP1来调节体温。
６.展望及应用前景
Orexins and Orexin Receptors 食欲素和食欲素受体
12级医学生理学 与时间生物学专 业
Content
• • • • • • 1.食欲素的基本简介 2.食欲素的发现背景 3.食欲素的受体特征 4.食欲素及其受体的组织分布 5.食欲素的功能 6.展望及应用前景
1.食欲素的基本简介
• orexin及其受体（OXR）的氨基酸序列 • 从大鼠脑中分离出的增食因子A（orexinA） 分子量为3562Da，含有33个氨基酸的神经 肽，N端是焦谷氨酰的残基，C端被酰胺化， 4个半胱氨酸残基形成两套链内的双硫键。 从牛脑中分离的增食因子A的序列与大鼠完 全一致。增食因子B分子量为2937Da，含有 28个氨基酸的神经肽。其中，46%（13个） 氨基酸与增食因子A一致。增食因子A和B的 氨基酸顺序不同于其他已知的神经肽。
5.2.增食欲素与进食行为的关系
• 给雄性大鼠侧脑室快速灌注增食欲素，结 果发现1次注射增食欲素A在1h内产生与剂 量依赖的刺激进食的效应。3nmol增食欲素 A可使进食增加6倍，30nmol增食欲素Ａ可 使进食增加10倍，这种效应可持续4h之久。 给雄性大鼠侧脑室灌注3nmol或30nmol的增 食欲素B可分别使进食量增加5倍和12倍。
• 增食欲素的临床应用前景不仅仅只是增加 恶病质、神经性厌食等消瘦病人的食欲而 已，它的受体拮抗剂将可能成为治疗肥胖、 糖尿病等能量代谢失衡性疾病的有效手段 • orexin系统突变可致发作性睡眠，可据此制 造发作性睡眠模型，有利于进一步探讨嗜 睡症的发病机制或in促进食欲，增加动物 采食量，发挥动物遗传潜力，或开发治疗 疾病、提高生产性能的添加剂，有着广阔 的应用前景
5.3.调节饮水
• 外侧下丘脑和未定带在调节摄食和饮水方 面有重要作用，该区域的损伤，不仅导致 不能吞咽，还引起渴感缺乏。 • Northern印迹发现，48h禁水后，下丘脑 orexin前体原mRNA上调1.6倍，血浆渗透压 也显著升高。
5.4.对生殖系统的作用
• 实验发现，卵巢切除的大鼠用雌二醇苯甲酸和 黄体酮预处理后，脑室内注射orexin A或orexin B以剂量依赖方式快速刺激黄体生成素（LH） 分泌。血浆LH峰值浓度在10min出现， orexin A 刺激显著高于orexin B刺激。但两种orexin均抑 制切除卵巢后非预处理大鼠LH的分泌， LH分 泌均值和脉冲频率显著降低，脉冲幅度无明显 变化。这提示orexin在下丘脑水平通过促性腺 激素释放激素（GnRH）神经元而降低LH的脉 冲分泌.