第七章 杂环类药物分析

第二节 吩噻嗪类药物分析
不同点：R，R’取代基不同
R
-(CH2)3N(CH3)2 -(CH2)3N(CH3)2 R’ 盐类 药名
-H
HCl
盐酸丙嗪
-Cl
HCl
盐酸氯丙嗪
-CH2CH(CH3)N(CH3)2
-H
HCl
盐酸异丙嗪
第二节 吩噻嗪类药物分析
二、鉴别试验
1、特征的紫外吸收： 、特征的紫外吸收： 具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，两 、 附近， 具有三个峰值 和 附近 个谷220nm和 280nm附近 ； 若被氧化则有四个吸收 和 附近； 个谷 附近 峰，可用于判断样品中有无氧化物。 可用于判断样品中有无氧化物。 2、显色反应： 、显色反应：
S N R S PdCl2 pH2 R' Pd2+ 2ClS
[鉴别 （2）取本品约 5mg，加甲醇 鉴别] 溶解后， 鉴别 ） ，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1% 氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色， ，即有沉淀生成，并显红色， 再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。 再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。
（1）吡啶环 ） 弱碱性:可与金属离子发生沉淀反应；非水滴定； ① 弱碱性:可与金属离子发生沉源自文库反应；非水滴定； ②开环反应，降解产物与某些试剂缩合呈色 开环反应， （2）取代基 ） ①异烟肼:酰肼基有强还原性；能与羰基缩合 异烟肼:酰肼基有强还原性； 放出NH(C2H5)2↑ ②尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出 尼可刹米:酰胺基碱性下可水解 放出
Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后， Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加 10mg 氨制硝酸银试液1ml 即发生气泡与黑色浑浊， 氨制硝酸银试液1ml ，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上 生成银镜。 生成银镜。
吡啶环类药物分析
（2）缩合反应：与芳醛缩合形成腙 ）缩合反应： 如香草醛、水杨醛、 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛
思考题
11可用于异烟肼鉴别的方法有 可用于异烟肼鉴别的方法有 A戊烯二醛反应 B硫酸 荧光反应 硫酸-荧光反应 戊烯二醛反应 硫酸 C银镜反应 D衍生物熔点测定 银镜反应 衍生物熔点测定 12戊烯二醛反应适用于 戊烯二醛反应适用于 A呲啶环 位未取代 B呲啶环 位未取代 呲啶环αα`位未取代 呲啶环 呲啶环βγ位未取代 呲啶环 C β或γ位为烷基或羧基 或 位为烷基或羧基 Dα或α`位为烷基或羧基 或 位为烷基或羧基 13吩噻嗪类药物可采用以下哪些方法鉴别 吩噻嗪类药物可采用以下哪些方法鉴别 A三氯化铁反应 B重氮化一偶合反应 三氯化铁反应 重氮化一偶合反应 C紫外分光光度法 D红外光谱法 紫外分光光度法 红外光谱法
共同点： 共同点： （ 1） 二氮杂卓环为七元环 ， 环上氮原子具有强碱性 ， ） 二氮杂卓环为七元环， 环上氮原子具有强碱性， 苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定； 苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定； 吸收， （2）UV吸收，用于含量测定； ） 吸收 用于含量测定； （ 3） 本品多为游离碱 ， 不溶于水 ， 而溶于甲醇 、 乙 ） 本品多为游离碱， 不溶于水， 而溶于甲醇、 醇和氯仿中。 醇和氯仿中。 （ 4）环比较稳定 ， 在强酸性下水解 ， 形成相应的二 ） 环比较稳定，在强酸性下水解， 苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。 苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。
3 T = × 0.01667 × 137 = 3.426 2
1ml溴酸钾滴定液相当于 溴酸钾滴定液相当于3.426mg的异烟肼 的异烟肼 溴酸钾滴定液相当于
V ×C × F V × 3.426 × 10 −3 × F Φ= × 100% = × 100% 25 W W× 100
第二节 吩噻嗪类药物分析
思考题
7杂环类药物的原料药含量测定多采用 杂环类药物的原料药含量测定多采用 A酸比色法 C碱滴定法 酸比色法 碱滴定法 B非水滴定法 D紫外分光光度法 非水滴定法 紫外分光光度法 8溴酸钾法测定异烟肼含量是因为其具有 溴酸钾法测定异烟肼含量是因为其具有 A氧化性 C还原性 B弱水解性 D碱性 氧化性 还原性 弱水解性 碱性 9异烟肼可与下列哪些化合物反应产生沉淀 异烟肼可与下列哪些化合物反应产生沉淀 A硫酸铜 B三氯化铁 C氯化汞 D碘化铋钾 硫酸铜 三氯化铁 氯化汞 碘化铋钾 10水解后能发生重氮化一偶合反应的药物有 水解后能发生重氮化一偶合反应的药物有 A三唑仑 B氯氮卓 C奋乃静 D地西泮 三唑仑 氯氮卓 奋乃静 地西泮
一、结构分析
6 7 8 9 10 5
S N R
4 3
2 1
R'
共同点： 共同点： （1）硫氮杂蒽母核； ）硫氮杂蒽母核； 吸收； （2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收； ）含两个杂原子多环共轭体系， 吸收 被氧化生成砜或亚砜； （3）S被氧化生成砜或亚砜； ） 被氧化生成砜或亚砜 （4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定 ）与金属离子络合，生成有色物，
湿润石 蕊试纸 变蓝
吡啶环类药物分析
三、含量测定
1.非水滴定法 非水滴定法 非水碱量法滴定：以冰醋酸为溶剂;以高氯酸为滴定 非水碱量法滴定：以冰醋酸为溶剂 以高氯酸为滴定 液,以结晶紫指示液指示终点 以结晶紫指示液指示终点 尼可刹米含量测定：取供试品0.15克，精密称定， 尼可刹米含量测定：取供试品 克 精密称定， 加冰醋酸1ml,结晶紫指示液 滴，用高氯酸滴定液 结晶紫指示液1滴 加冰醋酸 结晶紫指示液 滴定至溶液显蓝色， （0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将测定的结果用 滴定至溶液显蓝色 空白试验校正。 空白试验校正。
吡啶环类药物分析
未取代， 为烷基 （2）开环反应：适用于 ）开环反应：适用于α,α’未取代，β,γ为烷基 未取代 或羧基取代的。 或羧基取代的。 ①戊烯二醛反应
CONHNH2 KMnO4 或Br2 N N Br COONa CNBr 溴溴溴 N CN
COOH 2Ar-NH2 CHO CHOH Ar N CH CH NH Ar COOH
CONHNH2 4e N N COOH
+
N2
常用的氧化剂： 常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3
吡啶环类药物分析
O N H NH2 +AgNO3+H2O N 4Ag +N2 +4HNO3 O OAg + NH2-NH2 +HNO3
N
NH2-NH2 +4AgNO3
异烟肼与硝酸银－ 异烟肼与硝酸银－银镜反应
思考题
1异烟肼发生银镜反应是因为其分子结构中具有 异烟肼发生银镜反应是因为其分子结构中具有 A 呲啶环酰 B共轭系统 C酰肼基 D酰胺基 共轭系统 酰肼基 酰胺基 2《中国药典》鉴别异烟肼的方法是 《中国药典》 A三氯化铁反应 B与硝酸银试液反应 三氯化铁反应 与硝酸银试液反应 C水解反应 D沉淀反应 水解反应 沉淀反应 3《中国药典 》测定异烟肼含量采用的方法是 《 A溴酸钾法 B非水滴定法 溴酸钾法 非水滴定法 C紫外分光光度法 D重氮化一偶合反应 紫外分光光度法 重氮化一偶合反应
CONHNH2 CHO CONHN CH
+ N OH OCH3 N OH OCH3
黄色： 黄色：λmax=380nm 熔点： 熔点：228~231℃ ℃
吡啶环类药物分析
3.酰胺基的分解反应 酰胺基的分解反应 与碱共热 酰胺基 降解产物鉴别
尼可刹米 无水CO 3 或钠石灰 / 加热→ NH(C2H5)2 Na2
思考题
4地西泮溶于浓硫酸后，在紫外灯下，显示 地西泮溶于浓硫酸后，在紫外灯下， 地西泮溶于浓硫酸后 A淡蓝色荧光 B黄色荧光 淡蓝色荧光 黄色荧光 C黄绿色荧光 D亮绿色荧光 黄绿色荧光 亮绿色荧光 5杂环类药物的制剂含量测定多采用 杂环类药物的制剂含量测定多采用 A比色法 B酸碱滴定法 比色法 酸碱滴定法 C紫外分光光度法 D非水滴定法 紫外分光光度法 非水滴定法 6与氢氧化钠试液共热，产生二乙胺气体，使湿润 与氢氧化钠试液共热， 与氢氧化钠试液共热 产生二乙胺气体， 红色石蕊试纸变蓝的药物为 A奋乃静 B地西泮 C尼克刹米 D异烟肼 奋乃静 地西泮 尼克刹米 异烟肼
第三节 苯骈二氮杂卓类药物
二、鉴别
1.沉淀反应 沉淀反应 苯并二氮 杂类药物 盐酸 碘化铋钾 橙红色沉淀
2.硫酸荧光反应： 硫酸荧光反应： 硫酸荧光反应 本类药物→加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。 本类药物 加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。 加硫酸
第三节 苯骈二氮杂卓类药物
溶于浓硫酸：地西泮 黄绿色 黄绿色， 溶于浓硫酸：地西泮-黄绿色， 氯氮卓-黄色 艾司唑仑-亮绿色 黄色， 亮绿色； 氯氮卓 黄色，艾司唑仑 亮绿色； 溶于稀硫酸：地西泮-黄色 黄色， 溶于稀硫酸：地西泮 黄色， 氯氮卓-紫色 艾司唑仑-天蓝色 紫色， 天蓝色。 氯氮卓 紫色，艾司唑仑 天蓝色。 3、水解后芳香第一胺反应 、 药物氮未被取代，水解后生成含芳伯氨基的产物， 药物氮未被取代，水解后生成含芳伯氨基的产物， 可发生重氮化- 偶合反应。 可发生重氮化 偶合反应。
1 T = × 0.1 × 178.2 = 17.82 1
1ml高氯酸相当于 高氯酸相当于17.82mg的尼可刹米 的尼可刹米 高氯酸相当于
吡啶环类药物分析
2.溴酸钾法 2.溴酸钾法
HCl
BrO3 + 5 Br − + 6 H + → 3Br2 + 3H 2 O
−
甲基橙
2 KBrO3 + 12 HCl → Br2 + 5Cl 2 + 2 KCl + 6 H 2 O
吡啶环类药物分析
异烟肼含量测定：取供试品 异烟肼含量测定：取供试品0.2g，精密称定，加水 ，精密称定， 稀释至100ml,称取 称取25ml,分别加水 分别加水50ml、盐酸 稀释至 称取 分别加水 、 20ml与甲基橙指示液 滴，用溴酸钾滴定液（ 与甲基橙指示液1滴 用溴酸钾滴定液（ 与甲基橙指示液 0.01667mol/L)滴定至粉红色消失 0.01667mol/L)滴定至粉红色消失。 滴定至粉红色消失。
第三节 苯骈二氮杂卓类药物
一. 结构分析
9 8
NHCH3 N C
1 5 2 3 4
9
CH3 N C
1 5 6 2 3 8
O CH2
CH2
Cl
Cl
7 6
C N O
7
4
C N
氯氮卓（ 年合成） 氯氮卓（1955年合成） 年合成
地西泮（ 年合成） 地西泮（1959年合成） 年合成
第三节 苯骈二氮杂卓类药物
第七章 杂环类药物分析
应用化学教研室
主要内容
1 吡啶环类药物分析
2
吩噻嗪类药物分析
3
艹 苯并二氮杂卓类药物分析
吡啶环类药物分析
一、基本结构与主要化学性质
1. 结构：本类药物均有吡啶环 结构：
γ β α N β α
CONHNH2
C2H5 CON C2H5
N
N
吡啶
异烟肼
尼可刹米
吡啶环类药物分析
2.性质： 性质： 性质
吡啶环类药物分析
二、鉴别试验
1.吡啶环的反应 吡啶环的反应 （1）沉淀反应 ） 重金属盐类：氯化汞、硫酸铜、 重金属盐类：氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾 沉淀剂 有机酸：苦味酸，酒石酸、 有机酸：苦味酸，酒石酸、柠檬酸
尼克刹米的鉴别：取本品2 尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml，摇匀，加 加水1ml，摇匀， 1ml 硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3滴，即生成草绿色沉 淀。
(1) 母核 氧化剂→ 呈色(樱红 − 红色)
第二节 吩噻嗪类药物分析
氧化剂： 溴水、 氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2
第二节 吩噻嗪类药物分析
3 与金属离子络合 未被氧化的硫可与金属钯形成配合物； 未被氧化的硫可与金属钯形成配合物； 氧化产物无此反应。 氧化产物无此反应。 可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。 可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。
COOH
吡啶环类药物分析
② 2，4-二硝基氯苯反应 ， 二硝基氯苯反应
CONHNH 2 NaOH N N COONa NCl NO 2 NO 2 NO 2 NaOH N CHOH NO 2 NO 2 COONa COONa
NO 2
吡啶环类药物分析
2. 酰肼基团的反应 （1）还原反应： ）还原反应：