2006难治性癫癎临床诊治

难治性癫痫诊治中存在的问题
一、诊断扩大化 主要包括医源性因素造成的继续发作;假性发作，
二、误诊 分类错误、某些特殊类型癫痫和癫痫综合征，一 些引起IE的特殊病因未采用相应的检查予以明确。
三、误治
选药错误(药物与发作类型不符),、剂量不足、 换药过频、漏服、停药过早过快；联合用药未按药 理学机制
四、手术 手术前评估粗糙、定位不准、手术方式欠妥、手 术扩大化。
脑外伤 20.9％， 发热惊厥6.5％，
脑膜炎5.4％， 脑炎5.0％，
围产期损伤2.9％，癫痫家族史0.7％。
手术病理证实有
瘢痕19.2％，
血管畸形17.7％，
海马硬化16.2％， 肿瘤15.0％，
胶质增生12.1％， 神经元异位7.4％，
颅内感染4.5％， 其他7.9％。
有人在7374例脑活检中发现DCDs占1.9％。
GABAA受体亚基结构或表达改变能引起BZDs类 和其他GABAA受体介导的AEDs的效应发生变化造成 耐药。
ABC超家族转运体分为ABCA－ABCG亚型， P-糖蛋 白(Pgp)属于ABCB1型，多药抗药性相关蛋白(MRP1－ 7)属于ABCC1、C2和C5等亚型。
MRP1是一种具有能量依赖的“药泵”功能，能将一 大类细胞毒性药物泵出细胞外或导致药物在细胞内 重新分布，使达到靶点的药物浓度降低，导致肿瘤 细胞对该药物的耐受性。MRP1是一种有机阴离子转 运蛋白，其转运底物为有机阳离子、及与谷胱甘肽、 葡萄糖醛酸脂、硫酸酯结合的中性药物和其他少数 药物。在肿瘤患者呈高表达。
2、发作类型
复杂部分性发作; 发作频率高，每日发作数Baidu Nhomakorabea或多次发生SE; 失神发作发展成大发作;
3、起始治疗晚
4、与疾病有关 脑结构损害：皮质发育障碍（DCDs包括神经元异 位、皮质发育畸形、半侧脑萎缩、脑穿通畸形、巨脑 回、微脑回、双皮质、结节性硬化等）、海马硬化、 脑瘤、脑血管畸形、感染、变性疾病等。 难治性脑叶癫痫（额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫 等）； 某些癫痫类型：颞叶内侧癫痫、婴儿期严重癫痫性脑病 某些症状性癫痫和癫痫综合征
肿瘤,AVM,脑外伤,脑炎, 婴儿痉挛(West Syndrome)、 LGS、Rasmussen综合征等
5、遺传异常
染色体异常、基因病变;
6、耐药
先天性耐药:从起病之时就已存在耐药，对所有的AEDs治疗
均无反应，任何AEDs均不能控制发作，多见于多药耐药基因
(MDR)过度表达，或癫痫综合征。
后天获得性耐药：病程初期多对AEDs治疗有良好反应，经
过数月、几年甚至十多年后逐渐发展成耐药性癫痫，尤其是 儿童期发病的癫痫患者发展至耐药性癫痫的时间会更长。癫 痫发作和AEDs使用不当两种因素均可诱导耐药的发生。形 成癫痫耐药过程中患者病情常有波动，耐药现象忽重忽轻甚 或停止，或出现短暂可逆的耐药现象，或经AEDs治疗后发作 停止。
代谢性耐药：相同剂量下血药浓度逐渐降低；药物生物
失神发作、 肌阵挛发作、失张力
发作、强直发作
失神发作、肌阵挛发作 肌阵挛发作 婴儿严重肌阵挛癫癎中的多种发作 类型 (SMEI)
Schmidt提出儿童六级标准：
0级：一种非一线药物，与剂量无关； 1级：一线药物，低于推荐剂量； 2级：一线药物，剂量在推荐范围； 3级：一线药物，血药浓度在治疗范围； 4级：一种以上一线药物，最大耐受剂量； 5级：二种以上一线药物，最大耐受剂量，达有效 血药浓度。 3-5级可划为IE，但真正可称为耐药性IE者只有第 5条，其中部分病人经添加新AEDs或其他辅助治疗 还可康复。
谷胱甘肽S转移酶(GST-π)在肿瘤组织中通过催化 方式降解药物而减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作 用导致耐药，在肿瘤患者呈高表达。
Tishler 对19例难治性癫癎患者行手术时切取的 脑组织作检验,发现其中11例MDR1基因表达高于正常
人 的10倍。
重医附一院的研究：1/3 IE病人MDR1表达增高。 谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S转移酶和蛋白激酶C、 α-肿瘤坏死因子可通过改变酶的活性,调节磷酸化等 多种途径,在并非一定增加MDR表达的基础上增加 MDR 药物泵出功能 同时谷胱甘肽S转移酶也是体内促进药物分解的 重要因素,参与难治性癫癎的形成
半衰期缩短；曲线下面积下降；发作增加副作用减少；增加
剂量可再获疗效。 CBZ、BZD 功 能 性 耐 药 (MDR 异 常 表 达 ） PHT:10-15%; PB,PRM, VPA 等
再发耐药：运用一种或多种AEDs治疗后患者癫痫
发作得到控制，但停药数月或数年后癫痫再发。此 中大部分患者通过服用以往有效的AEDs后癫痫发作 又可获得控制，而少部分患者使用多种AEDs的单药 或联合用药后均不能控制发作。
7、精神性诱因 焦虑、恐惧。
8、其他
代谢性病因：
葡萄糖载体1型( ) Glucose transporter type1 GLUT-1 缺陷
引起儿童学习困难和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血 糖正常。 编码GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遗传。 用AEDs和生酮饮食治疗。
肖波等（2019）报告1650例难治性部分性 癫痫患者的病因，41.4％有病因：
应除外以下情况
非癫痫性发作疾病：晕厥、TIA、偏头痛 假性发作： AEDs加重癫痫发作： 某些特定病因：
颅内感染 代谢性疾病：血糖异常、酸中毒、高血氨 等 Vit B6缺乏（婴幼儿频繁发作）
AEDs PB BZD CBZ、PHT
VGB,TGB GBP LTG
AEDs加重癫癎发作
发作加重 失神发作、强直性发作 强直( i.v. 应用，LGS和婴儿痉挛)
难治性癫痫的临床诊治
2011
易发展成难治性癫痫的常见病因
1、医源性
用药方法不当
未按发作类型选用AED,单药或多种药物小剂
量合用。Benbadis SR (2019，美国)回顾检查 158例特发性GTCs治疗中仅29％选药正 确，71％用药不正确，其中大多数转变 成耐药性癫痫。
病人不依从： 药物副作用:因某些AED副作用大，患者不 愿服用而服中草药。服药不规则，随意换药、 停药，增减药量，漏服，缺乏卫生知识，经 济原因等。