仿制药研发项目质量过程控制培训课件
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仿制药研发项目质量过程 控制
1、仿制药研发流程简介
产品信息调研
前期准备
工艺摸索、参数确定
质量研究
稳定性研究
药理毒理研究
申报资料撰写整理
申报现场核查
临床研究
申报生产
仿制药研发项目质量过程控制
2
PQA：Process Quality Assurance
药物开发PQA：确保药
品开发按照既定的流程
申报与核查
药品质量属性
容器密封系统
目标 片剂 无刻痕或包衣的速释片 口服 20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达 到；生物等效于RLD 室温下至少24个月货架期 物理属性 鉴别 含量 含量均匀度 溶出 降解物 残留溶剂 水分
容器密封系统具备适用于该制剂的合 格条件
合理性说明 药学等效要求：相同剂型 速释设计需要符合标签要求 药学等效要求：相同给药途径 药学等效要求：相同规格 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效
直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和 容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复 印件。
仿制药研发项目质量过程控制
9
4、工艺摸索及参数确定
三批小试 样品检验 确定工艺 工艺参数确定 中试批量 中试生产 工艺验证
原辅料及RLD检验 辅料相容性试验 处方筛选及工艺摸索 关键工艺及参数确认 初步验证工艺
间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
仿制药研发项目质量过程控制
20
仿制药研发项目质量过程控制
21
例：生产设备
（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相
关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于
的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供
杂质谱是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质来源？
晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？
放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？
工艺开发过程是否详细合理？
质控体系建立描述是否详细合理？
仿制药研发项目质量过程控制
12
例：工艺路线筛选
仿制药研发项目质量过程控制
13
仿制药研发项目质量过程控制
充分的依据。
仿制药研发项目质量过程控制
目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性 总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”
关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特
点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QTPP元素 剂型
剂型设计 给药途径 剂型规格
药动学 稳定性
中试总结
仿制药研发项目质量过程控制
18
主要问题：
实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？
拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？
据成品三步内的起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？
关键起始物料是否经过供应商审计？
工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？
中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？
等于或优于RLD货架期
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的 （质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整 性
标签中的给药/合并给药
与RLD相似的食物影响
给药的替代方法
无
仿制药研发项目质量过程控制
RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。
源自文库
小试阶段
仿制药研发项目质量过程控制
小试放大设备原料采购 杂质分析及归属
特定杂质合成及鉴别 晶形研究 小试放大
中试可行性分析 中试设备原料采购
11
主要问题
是否有效规避专利？
优选小试工艺路线是否合理？
起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？
如何确定关键工艺点？
如何确定工艺参数范围？
如何建立中间体质量标准？
工艺摸索、参数确定
中试生产及工艺验证 仿制药研发项目质量过程控制
原料及RLD检验 小试工艺及参数摸索
初步验证工艺
中试生产及工艺验证
三批小试 样品检验 确定工艺 工艺参数确定 中试批量 中试生产 工艺验证
10
4.1 原料
原料的关键属性确定 专利分析及合成路线设计
起始物料检验 走通工艺
工艺确定及参数优化 中间体检验及建立质量标准
14
例：关键步骤确定
仿制药研发项目质量过程控制
15
仿制药研发项目质量过程控制
16
仿制药研发项目质量过程控制
17
4.1 原料
工艺验证方案 工艺规程
设备验证方案 中试批记录样张
SOP及培训
中试起始物料、包材 送检
中试前软件准备
清洁验证取样及送检
设备验证取样及送检
中试阶段
中试生产 中试成品送检 中试成品入库
RLD标签中未列出
7
3、前期准备
前期准备
参比制剂购买 原辅料采购 色谱柱/对照品采购
包材采购 制剂小试模具采购
仿制药研发项目质量过程控制
8
《药品注册管理办法》
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包 括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原 料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、 《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供 货协议等的复印件。
4
常见问题
专利是否侵权？ 国内外医药市场动态是否变化？ 立题是否合理？ 剂型是否合理？ 规格是否合理？ 参比制剂选择是否合理？来源是否合法？ 注册分类是否准确？
仿制药研发项目质量过程控制
5
仿制药研发项目质量过程控制
6
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
立项调研
进行，全流程统筹协调
各功能领域的质量保证 临床研究
PQA
工艺开发
与控制
活动。
药理毒理
质量研究及 稳定性
仿制药研发项目质量过程控制
3
2、产品信息调研
原料、制剂相关专利
RLD基本信息及说明书
临床研究资料
文献资料查询
非临床研究资料 API及杂质研究综述
质量标准（各国药典）
生产注册情况
仿制药研发项目质量过程控制
放大后是否产生新的超鉴定限杂质？
无菌原料药无菌验证是否详细？
其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？
不同批次间质量是否一致？
仿制药研发项目质量过程控制
19
例：工艺描述
以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物
的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中
1、仿制药研发流程简介
产品信息调研
前期准备
工艺摸索、参数确定
质量研究
稳定性研究
药理毒理研究
申报资料撰写整理
申报现场核查
临床研究
申报生产
仿制药研发项目质量过程控制
2
PQA：Process Quality Assurance
药物开发PQA：确保药
品开发按照既定的流程
申报与核查
药品质量属性
容器密封系统
目标 片剂 无刻痕或包衣的速释片 口服 20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达 到；生物等效于RLD 室温下至少24个月货架期 物理属性 鉴别 含量 含量均匀度 溶出 降解物 残留溶剂 水分
容器密封系统具备适用于该制剂的合 格条件
合理性说明 药学等效要求：相同剂型 速释设计需要符合标签要求 药学等效要求：相同给药途径 药学等效要求：相同规格 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效
直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和 容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复 印件。
仿制药研发项目质量过程控制
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4、工艺摸索及参数确定
三批小试 样品检验 确定工艺 工艺参数确定 中试批量 中试生产 工艺验证
原辅料及RLD检验 辅料相容性试验 处方筛选及工艺摸索 关键工艺及参数确认 初步验证工艺
间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
仿制药研发项目质量过程控制
20
仿制药研发项目质量过程控制
21
例：生产设备
（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相
关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于
的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供
杂质谱是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质来源？
晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？
放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？
工艺开发过程是否详细合理？
质控体系建立描述是否详细合理？
仿制药研发项目质量过程控制
12
例：工艺路线筛选
仿制药研发项目质量过程控制
13
仿制药研发项目质量过程控制
充分的依据。
仿制药研发项目质量过程控制
目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性 总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”
关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特
点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QTPP元素 剂型
剂型设计 给药途径 剂型规格
药动学 稳定性
中试总结
仿制药研发项目质量过程控制
18
主要问题：
实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？
拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？
据成品三步内的起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？
关键起始物料是否经过供应商审计？
工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？
中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？
等于或优于RLD货架期
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的 （质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整 性
标签中的给药/合并给药
与RLD相似的食物影响
给药的替代方法
无
仿制药研发项目质量过程控制
RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。
源自文库
小试阶段
仿制药研发项目质量过程控制
小试放大设备原料采购 杂质分析及归属
特定杂质合成及鉴别 晶形研究 小试放大
中试可行性分析 中试设备原料采购
11
主要问题
是否有效规避专利？
优选小试工艺路线是否合理？
起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？
如何确定关键工艺点？
如何确定工艺参数范围？
如何建立中间体质量标准？
工艺摸索、参数确定
中试生产及工艺验证 仿制药研发项目质量过程控制
原料及RLD检验 小试工艺及参数摸索
初步验证工艺
中试生产及工艺验证
三批小试 样品检验 确定工艺 工艺参数确定 中试批量 中试生产 工艺验证
10
4.1 原料
原料的关键属性确定 专利分析及合成路线设计
起始物料检验 走通工艺
工艺确定及参数优化 中间体检验及建立质量标准
14
例：关键步骤确定
仿制药研发项目质量过程控制
15
仿制药研发项目质量过程控制
16
仿制药研发项目质量过程控制
17
4.1 原料
工艺验证方案 工艺规程
设备验证方案 中试批记录样张
SOP及培训
中试起始物料、包材 送检
中试前软件准备
清洁验证取样及送检
设备验证取样及送检
中试阶段
中试生产 中试成品送检 中试成品入库
RLD标签中未列出
7
3、前期准备
前期准备
参比制剂购买 原辅料采购 色谱柱/对照品采购
包材采购 制剂小试模具采购
仿制药研发项目质量过程控制
8
《药品注册管理办法》
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包 括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原 料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、 《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供 货协议等的复印件。
4
常见问题
专利是否侵权？ 国内外医药市场动态是否变化？ 立题是否合理？ 剂型是否合理？ 规格是否合理？ 参比制剂选择是否合理？来源是否合法？ 注册分类是否准确？
仿制药研发项目质量过程控制
5
仿制药研发项目质量过程控制
6
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
立项调研
进行，全流程统筹协调
各功能领域的质量保证 临床研究
PQA
工艺开发
与控制
活动。
药理毒理
质量研究及 稳定性
仿制药研发项目质量过程控制
3
2、产品信息调研
原料、制剂相关专利
RLD基本信息及说明书
临床研究资料
文献资料查询
非临床研究资料 API及杂质研究综述
质量标准（各国药典）
生产注册情况
仿制药研发项目质量过程控制
放大后是否产生新的超鉴定限杂质？
无菌原料药无菌验证是否详细？
其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？
不同批次间质量是否一致？
仿制药研发项目质量过程控制
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例：工艺描述
以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物
的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中