肉芽肿性血管炎

诊断

GPA的诊断时间平均为5 - 15个月。国外资料报道其中40%的诊 断是在不到三个月的时间里得出的，10%可长达5 - 15年才被诊 断。为了达到最有效的治疗，GPA早期诊断至关重要。无症状患 者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断。 上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示 肺及皮肤小血管和类纤维蛋白变性，血管壁有中性粒细胞浸润， 局灶性坏死性血管炎，上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成，和肾 病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光 检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。当诊断困难时，必要进 可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前GPA的诊断 标准仍采用1990年美国风湿病学院分类标准：
下呼吸道症状

肺部受累是本病基本特征之一，约50%的患者在起病 时既有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程 中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜 炎是最常见的症状，及肺内阴影。大量肺泡性出血较 少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。 有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临 床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体 征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的 患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另 有30% ~ 40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及 弥散功能障碍。

3、其他治疗 （1）复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole， SMZ Co)：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松 和环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗 感染治疗( 2 ~ 6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发， 延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应 注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的GPA 患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并 可成为GPA的死亡原因。

2、免疫抑制剂 （1）环磷酰胺:通常给予每天口服1.5 - 2 mg/kg，也 可用200mg，隔日一次。对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。对严重病例给予1.0g冲击治疗，每3 ~ 4 周一次，同时给予每天口服100mg。或每2周给予静 滴0.6g~0.8g。环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使 用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注 意观察不良反应，如骨髓抑制等。循证医学显示，环 磷酰胺能显著地改善GPA患者的生存期，但不能完全 控制肾脏等器官损害的进展。笔者曾观察到一例患者 间断应用环磷酰胺，总量达60g，控制良好。
关节病变

关节病变在GPA中较为常见，发病时约30%的 患者有关节病变，全部病程中可有约70%的患 者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛， 1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走 性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿 胀和疼痛）。
其他

GPA也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃 肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血；尸检 时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以及肉 芽肿形成）。泌尿生殖系统系统（不包括肾 脏），如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少 见。尚有肉芽肿侵及脑垂体引发尿崩症的病例 报道。

1990年美国风湿病学院GPA分类标准 1．鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血 性鼻腔分泌物 2．胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞 3．尿沉渣异常镜下血尿（RBC>5/高倍视野）或出现 红细胞管型 4．病理性肉芽肿性炎性改变动脉壁或动脉周围，或 血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润 符合2条或2条以上时可诊断为GPA，诊断的敏感性和 特异性分别为88.2%和92.0%。
皮肤粘膜

多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢可触及 的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、 皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂 等。其中皮肤紫癜最为常见。
神经系统

很少有GPA患者以神经系统病变为首发症状， 但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病 变。患者以外周神经病变最常见，多发性单神 经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的 末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助 于外周神经病变的诊断。
流行病学与病因

该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最 近报道的年龄范围在5 - 91岁之间发病，但中年人多 发，40~50岁是本病的高发年龄，平均年龄为41岁。 各种人种均可发病，根据美国Gary S. Hoffma的研究， GPA的发病率为每30000-50000人中有一人发病，其 中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种 族。我国发病情况尚无统计资料。未经治疗的GPA病 死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后， GPA的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程，但 尚无独立的致病因素，病因至今不明。
疾病简介

肉芽肿性血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis, GPA），既 往称为韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis, WG）。是一 种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病在1931年 由Klinger首次描述，在1936年由Wegener进一步作了病理学的 描述。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉， 其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏， 通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展 为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦 炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦 可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性 肉芽肿性血管炎。
肉芽肿性血管炎

肉芽肿性血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis, GPA），既 往称为韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis, WG）。是一 种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病病变累及小 动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎 症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组 织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死 性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性 肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神 经系统及耳等。治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控 制复发。目前认为未经治疗的GPA患者的预后较差。

（2）硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有抗炎和免 疫抑制双重作用，有时可替代环磷酰胺。一般 用量为1 ~ 4 mg. kg-1.d-1，总量不超过200 mg/d。但需根据病情及个体差异而定，用药 期间应监测不良反应。如环磷酰胺不能控制， 可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

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（3）甲氨蝶呤：一般用量为10 ~25mg，一周一次， 口服、肌注或静注疗效相同，如环磷酰胺不能控制可 合并使用之。 （4）环孢霉素A：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T 淋巴细胞。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用 也较弱。常用剂量为3 ~ 5mg/kg/d。 （5）吗替麦考酚酯：初始用量1.5g/d，分2 ~ 3次口 服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2 ~ 3次口服，维 持6 ~ 9月。



（3）血浆置换：对活动期或危重病例，可用 血浆置换治疗作为临时治疗。但需与激素及其 他免疫抑制剂合用。 （4）急性期患者如出现肾衰则需要透析， 55% - 90%的患者能恢复足够的功能。 4.对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考 虑外科治疗。
预后

GPA通过用药尤其是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗 和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。近年来， GPA的早期诊断和及时治疗，提高了治疗效果。过去， 未经治疗的GPA平均生存期是5个月，82%的患者一 年内死亡，90%多的患者两年内死亡。目前大部分患 者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因 素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害，年龄57岁 以上，血肌酐升高是预后不良因素。此外，ANCA的 类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有抗PR3抗体 的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。故 早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积 极治疗，可明显改善预后。

大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常 表现是持续地流鼻涕，而且不断加重。流鼻涕 可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞 和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血、唾 液中带血丝，鼻窦炎可以是缓和的，严重的 GPA鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽鼓 管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。而后 者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下 狭窄出现声音嘶哑，及呼吸喘鸣。
肾脏损害

大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白 细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合 征，终可导致肾功能衰竭，是GPA的重要死因 之一。无肾脏受累者称为局限型GPA，应警惕 部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展 可逐渐发展至肾小球肾炎。
眼受累

眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15% 的患者为首发症状。GPA可累及眼的任何区域， 可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜 炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜 血管炎、视力障碍等。
护理

1.一级预防 (1)加强营养，增强体质。 (2)预防和控制感染，提高自身免疫功能。 (3)避免风寒湿，避免过累，忌烟酒，忌吃辛 辣食物。 (4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保 护。


2.二级预防 早期诊断，了解眼、鼻感染情况， 做好临床观察，早期发现各个系统的损害，早 期治疗，主要控制眼、鼻的感染。 3.三级预防 注意肺、肾、心及皮肤病变，并注 意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生。此外， 神经系统、消化系统亦可能被累及。


（6）丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白（IVIG）通过 Fc介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反应或参 与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋 巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球 还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用。一般与 激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300 ~ 400mg/kg/d，连用5 ~ 7天。 （7）化疗方案：对一些难治性的患者，笔者曾在临 床上试用了用于淋巴瘤的CHOP化疗方案，取得了一 定的疗效。
临床表现

GPA临床表现多样，可累及多系统。典型的 GPA有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。
一般症状

可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快 速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑 郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改 变和虚弱。其中发热最常见。发热有时是由鼻 窦的细菌感染引起。
上呼吸道症状

GPA在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对 有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原 因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦 炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、 口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变 性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏 死和溃疡等。
治疗

治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及 控制复发。循证医学显示糖皮质激素加环磷酰 胺联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及 具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治 疗方案。目前认为未经治疗的GPA患者的预后 较差。

1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1.0 - 1.5 mg· kg-1· d-1。用4～6周，病情缓解后减量并 以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血 管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进 行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法；甲基泼尼 松龙1.0 g/d×3天，第4天改口服泼尼松 1.0~1.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。

（2）生物制剂：利妥昔单抗即抗CD-20单克 隆抗体可以清除B细胞，以往临床上主要用于 治疗淋巴瘤，目前已经有两项随机对照临床试 验证实该药能够诱导ANCA相关血管炎（包括 GPA、变应性肉芽肿性血管炎和显微镜下多血 管炎）缓解。另外，已经有临床试验证实依那 西普（Etanercept）对GPA无效。