药物化学第二章镇痛药
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N
HO
O
OH
半合成镇痛药
--吗啡结构中官能团的改变
1）成醚：C3位甲醚化
CH3 N
CH3O
O
OH
可待因
镇痛活性为吗啡的20% 适用于中度疼痛
中枢麻醉性镇痛药和镇咳药 轻度成瘾性
2）酰化：C3，C6位二乙酰化 成瘾性、毒性大大↑
N CH3
CH3COO
O
OCOCH3
海洛因（Heroin）
3）氧化：
• 具邻苯二酚结构
H • 易被氧化
NHale Waihona Puke Baidu
– 可被稀硝酸
氧化为邻苯
二醌 呈红色
4.吗啡的鉴别反应
• a, 中性三氯化铁试液—蓝色 • b, 甲醛硫酸试液—蓝紫色（Marquis反应） • c, 钼硫酸溶液—紫色-蓝色-绿色（Frohde反应）
N
HO
O
OH
N
吸收与代谢
• 口服 易自胃肠道吸收
HO
O
OH
• 肝脏首过效应显著，生物利用度低
N D
B
A
C
E
O
光学活性
• 天然存在的Morphine为左旋体
– 五个手性碳: C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C14R
乙胺链 HO
N
*9 H
• 乙胺链 与 C-5、6、14-H
顺式
* 13
• 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
O
*
* H
H OH
反式
环的并合
N *9 H
*
13
HO
O
*
* H
H OH
吗啡 Morphine
结构和命名
1
3 HO
17
10
16
N 9
11 15 8
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
. HCl . 3H2O
• 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃
-3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
结构特点
• 部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环
• 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈 T型
• 叔氮原子呈碱性
-能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
– 中国药典：盐酸盐
Morphine为两性物质
N
O
OH
2.还原性
• 含酚及氮杂环
– Morphine及其盐类易被氧化
– 吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条 件下均易被氧化变色
– pH3~5，充N2，加抗氧化剂
双吗啡 （伪吗啡）
镇痛药
Analgesics
疼痛
• 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 • 许多疾病的 常见症状 • 保护性警觉机能 • 剧烈疼痛
– 使病人感觉痛苦 – 血压降低 – 呼吸衰竭 – 甚至导致休克
• 危及生命
解热镇痛药与镇痛药
• 作用部位 外周
中枢
• 作用靶点 环氧合酶
阿片受体
它只对慢性钝痛有良好的作用
• 用药后极短时间，可产生“毒瘾” • 大剂量使用 则 可刺激脊髓
– 造成惊厥 – 整个神经系统抑制 – 呼吸衰竭而死亡
作用分类
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂
– （混合型激动-拮抗剂）
• 阿片受体拮抗剂
来源分类
阿片生物碱类：吗啡 半合成镇痛药：可待因 全合成镇痛药：哌替啶 内源性阿片样肽类
C6-OH
C7=C8
N CH3
O
H
C7 C8
HO
O
O
氢吗啡酮
C3位甲醚化
N CH3 H
作用↑，成瘾性↑
CH3O
O
O
氢可酮
4）引入C14位羟基
如氢吗啡酮引入C14位羟基， 作用↑ ，成瘾性不增加。
N CH3 OH
HO
O
O
羟吗啡酮
5）N上甲基被取代：
N CH2CH CH2
被大基团取 OH代
N CH2 OH
– 故常皮下和肌肉注射
• 羟基：60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖
醛酸结合
-3，6-Oglu被认为是产生镇痛的主要形式
• 1%脱甲基 为去甲基吗啡
NH
– 去甲基吗啡活性低、毒性大
• 20%为游离型主要经肾脏排出 HO O OH
作用
• 镇痛、镇咳和镇静作用 • 用于抑制剧烈疼痛 • 麻醉前给药
成瘾性↓
构效关系
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
RO
2
3
1
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
R1O
4 12 11
O7
5 13 6
10
8 14
9H N
R2
16
15
A、D环为基本结构
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
• B/C环呈顺式
• C/D环呈反式 • C/E环呈顺式
发展--Timeline
确定分子式 提取分离得 Morphine
证明绝对构型
阐明 化学结构
1804
1847
N
1927 1952 1968
N H
全合成成功
C18H22NO3
HO
O
HO OH
O H
OH
理化性质
1.酸碱性
• 3位酚羟基显弱酸性 HO – 可与NaOH溶液成盐溶解 – 不与NH4OH成盐溶解
全合成镇痛药
吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型
1）吗啡喃类
N
镇痛效力4倍于吗啡
镇痛效力4倍于吗啡，成瘾性小
五元环并不是必须的
2）苯吗喃类
N 镇痛作用与副作用明显 分离，成瘾性小。
喷他佐辛 Pentazocine
• 镇痛新
HO
• 部分激动剂
H
• 作用型受体
N
• 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用
• 镇痛-效力为Morphine三分之一
• 副作用小，成瘾性小
• 第一个应用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药
3）哌啶类
N
4－苯基哌啶类
4－苯氨基哌啶类
如：哌替啶（度冷丁）
如：芬太尼
O
C6H5
H3C N
N
COOC2H5
N
盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride
• 杜冷丁（Dolantin）
N-氧化吗啡
N
毒性大—避光密封保存
OH
HO
HO
O
OH HO
O
HO
O
OH
O
H
HO
N
NH
HN
O
3.脱水及分子重排
• 酸性溶液中加热 生成 阿扑吗啡
– 对呕吐中枢有显著兴奋作用 – 临床上用作催吐剂
HO
HO+ HO
HO
HO
H
N
HO +
HO
-H2O HO H N
HO
HO
H
N
HO
HO
- H+ HO N
阿朴吗啡
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
HO 被烯丙O 基取代O
纳洛酮
N CH2CH2
烯丙HO吗啡（O 部分激O 动剂）
纳曲酮
N CH2CH CH2
HO
O
OH
N－苯乙基去甲吗啡
HO
O
OH
烯丙吗啡
6）分子内引入C6~ C14内乙烯桥 高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡
1000倍
1.2万倍
20-30倍，部分激动剂
(牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛)
成瘾性
不能代替吗啡类使用
麻醉性镇痛药
（Narcotic Analgesics)
• “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖
的药品”
• 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药
物
– 毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
珍爱生命，拒绝毒品
• 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及
视、听、触等幻觉
HO
O
OH
半合成镇痛药
--吗啡结构中官能团的改变
1）成醚：C3位甲醚化
CH3 N
CH3O
O
OH
可待因
镇痛活性为吗啡的20% 适用于中度疼痛
中枢麻醉性镇痛药和镇咳药 轻度成瘾性
2）酰化：C3，C6位二乙酰化 成瘾性、毒性大大↑
N CH3
CH3COO
O
OCOCH3
海洛因（Heroin）
3）氧化：
• 具邻苯二酚结构
H • 易被氧化
NHale Waihona Puke Baidu
– 可被稀硝酸
氧化为邻苯
二醌 呈红色
4.吗啡的鉴别反应
• a, 中性三氯化铁试液—蓝色 • b, 甲醛硫酸试液—蓝紫色（Marquis反应） • c, 钼硫酸溶液—紫色-蓝色-绿色（Frohde反应）
N
HO
O
OH
N
吸收与代谢
• 口服 易自胃肠道吸收
HO
O
OH
• 肝脏首过效应显著，生物利用度低
N D
B
A
C
E
O
光学活性
• 天然存在的Morphine为左旋体
– 五个手性碳: C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C14R
乙胺链 HO
N
*9 H
• 乙胺链 与 C-5、6、14-H
顺式
* 13
• 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
O
*
* H
H OH
反式
环的并合
N *9 H
*
13
HO
O
*
* H
H OH
吗啡 Morphine
结构和命名
1
3 HO
17
10
16
N 9
11 15 8
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
. HCl . 3H2O
• 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃
-3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
结构特点
• 部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环
• 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈 T型
• 叔氮原子呈碱性
-能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
– 中国药典：盐酸盐
Morphine为两性物质
N
O
OH
2.还原性
• 含酚及氮杂环
– Morphine及其盐类易被氧化
– 吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条 件下均易被氧化变色
– pH3~5，充N2，加抗氧化剂
双吗啡 （伪吗啡）
镇痛药
Analgesics
疼痛
• 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 • 许多疾病的 常见症状 • 保护性警觉机能 • 剧烈疼痛
– 使病人感觉痛苦 – 血压降低 – 呼吸衰竭 – 甚至导致休克
• 危及生命
解热镇痛药与镇痛药
• 作用部位 外周
中枢
• 作用靶点 环氧合酶
阿片受体
它只对慢性钝痛有良好的作用
• 用药后极短时间，可产生“毒瘾” • 大剂量使用 则 可刺激脊髓
– 造成惊厥 – 整个神经系统抑制 – 呼吸衰竭而死亡
作用分类
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂
– （混合型激动-拮抗剂）
• 阿片受体拮抗剂
来源分类
阿片生物碱类：吗啡 半合成镇痛药：可待因 全合成镇痛药：哌替啶 内源性阿片样肽类
C6-OH
C7=C8
N CH3
O
H
C7 C8
HO
O
O
氢吗啡酮
C3位甲醚化
N CH3 H
作用↑，成瘾性↑
CH3O
O
O
氢可酮
4）引入C14位羟基
如氢吗啡酮引入C14位羟基， 作用↑ ，成瘾性不增加。
N CH3 OH
HO
O
O
羟吗啡酮
5）N上甲基被取代：
N CH2CH CH2
被大基团取 OH代
N CH2 OH
– 故常皮下和肌肉注射
• 羟基：60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖
醛酸结合
-3，6-Oglu被认为是产生镇痛的主要形式
• 1%脱甲基 为去甲基吗啡
NH
– 去甲基吗啡活性低、毒性大
• 20%为游离型主要经肾脏排出 HO O OH
作用
• 镇痛、镇咳和镇静作用 • 用于抑制剧烈疼痛 • 麻醉前给药
成瘾性↓
构效关系
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
RO
2
3
1
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
R1O
4 12 11
O7
5 13 6
10
8 14
9H N
R2
16
15
A、D环为基本结构
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
• B/C环呈顺式
• C/D环呈反式 • C/E环呈顺式
发展--Timeline
确定分子式 提取分离得 Morphine
证明绝对构型
阐明 化学结构
1804
1847
N
1927 1952 1968
N H
全合成成功
C18H22NO3
HO
O
HO OH
O H
OH
理化性质
1.酸碱性
• 3位酚羟基显弱酸性 HO – 可与NaOH溶液成盐溶解 – 不与NH4OH成盐溶解
全合成镇痛药
吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型
1）吗啡喃类
N
镇痛效力4倍于吗啡
镇痛效力4倍于吗啡，成瘾性小
五元环并不是必须的
2）苯吗喃类
N 镇痛作用与副作用明显 分离，成瘾性小。
喷他佐辛 Pentazocine
• 镇痛新
HO
• 部分激动剂
H
• 作用型受体
N
• 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用
• 镇痛-效力为Morphine三分之一
• 副作用小，成瘾性小
• 第一个应用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药
3）哌啶类
N
4－苯基哌啶类
4－苯氨基哌啶类
如：哌替啶（度冷丁）
如：芬太尼
O
C6H5
H3C N
N
COOC2H5
N
盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride
• 杜冷丁（Dolantin）
N-氧化吗啡
N
毒性大—避光密封保存
OH
HO
HO
O
OH HO
O
HO
O
OH
O
H
HO
N
NH
HN
O
3.脱水及分子重排
• 酸性溶液中加热 生成 阿扑吗啡
– 对呕吐中枢有显著兴奋作用 – 临床上用作催吐剂
HO
HO+ HO
HO
HO
H
N
HO +
HO
-H2O HO H N
HO
HO
H
N
HO
HO
- H+ HO N
阿朴吗啡
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
HO 被烯丙O 基取代O
纳洛酮
N CH2CH2
烯丙HO吗啡（O 部分激O 动剂）
纳曲酮
N CH2CH CH2
HO
O
OH
N－苯乙基去甲吗啡
HO
O
OH
烯丙吗啡
6）分子内引入C6~ C14内乙烯桥 高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡
1000倍
1.2万倍
20-30倍，部分激动剂
(牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛)
成瘾性
不能代替吗啡类使用
麻醉性镇痛药
（Narcotic Analgesics)
• “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖
的药品”
• 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药
物
– 毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
珍爱生命，拒绝毒品
• 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及
视、听、触等幻觉