高苯丙氨酸血症的诊断与治疗

高苯丙氨酸血症的诊断与治疗

出生缺陷综合防治人才培训班

陈丕亮

2018——10——19

内容

●一、概述

●二、临床表现

●三、诊断和鉴别诊断

●四、治疗

●五、随访及监测

●六、预后和预防

一、概述

●高苯丙氨酸血症（HPA）定义：血苯丙氨酸（phe）浓度持续＞120μmol/L(＞2mg/dl)。

●Phe与酪氨酸（Tyr）比值（phe/tyr）＞2.0

●病因：1 苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症

2 四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症

●常染色体隐性遗传病

甘肃省妇幼保健院苯丙氨酸(Phe)代谢示意图

♦蛋白质

♦

♦苯丙氨酸酪氨酸多巴

♦BH4 BH2

♦苯乙酸苯丙酮酸对羟苯丙酮酸多巴醌多巴胺

♦

♦正羟苯乙酸

♦苯乳酸尿黑酸黑色素去甲

♦肾上腺素♦

♦CO2 +H2O

♦肾上腺素

苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类

●根据治疗前最高的血PHE浓度、或天然蛋白摄入足够情况下血PHE浓度。

⏹1经典型PKU：血phe≥1200μmol/L

⏹中度PKU：血phe 360∽1200μmol/L

⏹轻度HPA：血phe 120∽360μmol/L

⏹2国外也有根据对饮食phe耐受性进行分类，但需要标准化饮食，临床实际应用复杂。

⏹3可根据血phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应性PAH缺乏症及BH4无反应性PAH缺乏症。

BH4缺乏症分类

●由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍

⏹6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏

⏹二氢蝶呤还原酶（DHPR）缺乏

⏹鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）

⏹墨蝶呤还原酶（SR）

⏹蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏

⏹我国256例BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%

发病机制

●天然食物中的蛋白质均含有4-5%的phe

●Phe在肝脏中PAH的作用下转化成酪氨酸

●苯丙氨酸羟化酶缺乏症可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排除

●增高的血phe值通过血脑屏障，导致脑内phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害

●BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害

发病率

●各个国家与地区HPA的发病率有所不同

⏹我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397

⏹国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%

⏹2000∽2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%位BH4缺乏症，以PTPS 缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高

常染色体隐性遗传方式

●致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。

●只携带1个致病突变的个体不发病

●只有携带2个相同的致病基因（纯合子）才致病。

●高苯丙氨酸血症是一组血苯丙氨酸增高，导致智能发育落后的一组遗传代谢病

●我国于1981年开始进行HPA的新生儿筛查与治疗研究，30多年来，全国筛查率逐步提高

●多数HPA的诊断已从出现临床症状去医院诊断，向新生儿无症状的生化筛查和基因诊断转变

●PKU的早期筛查、鉴别诊断及正确治疗成为临床医生需要面对的新挑战

●新生儿疾病筛查、诊断、鉴别诊断、治疗与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，成为遗传代谢病防治史的一个典范

●1934年Folling用Fecl3检查智力障碍小儿，发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸

●1938年Folling发现这类病人学苯丙氨酸浓度升高

●1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶反复治疗PKU获得成功

●1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查

●1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏

●1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路

PKU特点●1危害严重性，但可治可防

●2终生性

●3遗传性，影响家庭与社会

●4治疗长期性

●常染色体隐性遗传特点

⏹1父母都是致病基因携带者（杂合子）

⏹2患儿是纯合子

⏹3患儿母亲每次生育有1/4可能为患儿

⏹4近亲结婚的子女发病率较一般人群为高

⏹5男女发病机会均等

二、临床表现

●苯丙氨酸羟化酶缺乏症

●新生儿期无临床症状，3∽4个月后逐渐表现PKU的临床特点，头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡

●尿液，汗液鼠臭味

●随着年龄增长，智能发育落后明显

●小头畸形，婴儿痉挛或点头样抽搐，可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等

●易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行病因

诊断

BH4缺乏症

●临床表现与PAH缺乏症相似

●头发由黑变黄、皮肤淹死浅淡

●尿液、汗液鼠臭味

●智能发育落后明显

●另有抽搐、躯干肌张力异常，如松软、角弓反张、四肢肌张力增高或低下等