细胞骨架与遗传性疾病概述

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细胞骨架与遗传性疾病概述

雷宇华 廖峥嵘 赵俊霞 王忠海倡 (河北医科大学基础医学学院 石家庄 050017)

摘 要 细胞骨架包括微管、微丝和中间纤维三种类型,是细胞生命活动中不可缺少的重要细胞器,对细胞形态的改变和维持、细胞内物质运输、细胞的分裂和分化、信息传递等具有重要的作用。许多疾病的发生与细胞骨架结构和功能异常密切相关。本文对与细胞骨架相关的遗传性疾病进行概述。

关键词 细胞骨架 细胞器 遗传性疾病

细胞骨架(cytoskeleton)普遍存在于真核细胞中,但直到1963年采用戊二醛室温固定细胞后,才广泛地观察到各类骨架纤维,并正式命名为细胞骨架。在这之前的电镜制样多采用锇酸或高锰酸钾低温固定细胞,破坏了骨架系统的大部分结构,大大妨碍了细胞骨架的研究。细胞骨架是指真核细胞质中纤维状蛋白组成的网架体系,是细胞的重要组成部分,属于一类细胞器。细胞骨架异常可引起很多疾病的发生,一些遗传性疾病与细胞骨架的异常或基因突变密切相关。

1 细胞骨架的组成及功能

细胞骨架是一种高度动态的结构,主要包括微管、微丝和中间纤维三种类型。微管的成分是微管蛋白,微管还能与少量的微管结合蛋白共同装配成纤毛、鞭毛、基体、中心体和纺锤体等细胞的特定结构。微丝又称肌动蛋白纤维,是直径为5~8nm的实心细丝状结构,主要成分为肌动蛋白,它与微丝结合蛋白共同参与了微丝的装配及功能的实现。中间纤维是一种直径约10nm的纤维状蛋白,因其直径介于微管和微丝之间而得名。中间纤维是三类细胞骨架中结构相对稳定的,但成分最为复杂的一种。根据氨基酸序列的同源性,微管蛋白被分为Ⅰ型酸性角蛋白、Ⅱ型中/碱性角蛋白、Ⅲ型中等纤维蛋白(包括波形蛋白、结蛋白和外周蛋白等)、Ⅳ神经丝蛋白、Ⅴ核纤层蛋白和Ⅵ巢蛋白六类,这些蛋白分布具有严格的组织特异性。

细胞骨架蛋白的含量在真核细胞中十分丰富,约占细胞总蛋白的10%~30%,且在进化上高度保守。细胞骨架对于维持细胞的形态、细胞的运动、细胞内物质运输、染色体分离、细胞分裂与分化、能量转换和信息传递等起着重要的作用,是生命活动不可或缺的细胞结构。

2 与细胞骨架异常相关的遗传性疾病

2.1 单纯型大疱性表皮松解症 单纯型大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosasimplex,EBS)属于常染色体显性遗传。临床症状主要是表皮对机械损伤的反应加剧,故当多次摩擦后,暴露部位关节面如手足、膝肘、颈及其他部位会发生水疱及大疱,温暖、摩擦往往加重病情。患者的毛发、牙齿、黏膜及指甲却很少波及。该病多于2岁以内发病,随病程的延长,可逐渐消退。EBS对人体的损害较小,与其他型大疱性表皮松解症的区别是预后较好,病变部位一般不结瘢,也不致发生皮肤严重萎缩[1,2]。发病原因是编码角蛋白K5及K14的基因点突变引起,这两个基因分别定位于染色体12q11~q13和17q12~q21位点,突变引起基底细胞内角蛋白的组成和结构异常[3]。该病目前尚无特效疗法,应保护皮肤,避免外伤及摩擦,防止皮肤损伤感染。

2.2 原发性纤毛运动障碍 原发性纤毛运动障碍(primaryciliarydyskinesia,PCD)属常染色体隐性遗传性疾病,包括纤毛不动综合征、Kartagener综合征、纤毛运动不良和原发性纤毛定向障碍等几种类型。临床主上有50%的患者有Kartagener综合征,表现为内脏反位、慢性鼻窦炎和中耳炎以及支气管扩张症。由于精子尾部是一种纤毛的变型,当其结构异常时,精子摆动能力缺乏,所以男性患者还可以引起不育[4]。发病原因主要为编码动力蛋白的重链DNAH5基因突变,导致外部和内部动力蛋白臂的缺陷,从而使纤毛运动异常,黏膜上纤毛清除功能障碍,产生慢性或反复呼吸道感染,该基因定位于染色体5p15.2[5]。现已证实纤毛轴丝含有100余种多肽,任何一种多肽有缺陷,均可造成同样的病理结果[6]。该病的应对以增强体质、预防发病为主。针对呼吸道反复感染,主要是对症治疗,可用抗感染及促进痰液排除的药物,保护肺功能,同时应预防其他感染。

2.3 遗传性心脏病

2.3.1 扩张型心肌病 扩张型心肌病(dilatedcardio-myopathy,DCM)是一种以左心室或双心室扩张,同时伴有心肌收缩功能减退为主要特征的心肌疾病。其临床表现主要为进行性心衰、心律失常、血栓栓塞,病死率较高。研究表明,约有30%的DCM与遗传因素有关,主要的遗传方式为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传、性连锁遗传和线粒体遗传。研究表明,编码心脏骨架蛋白的基因突变与DCM发病密切相关。这些基因突变会影响心肌细胞的收缩力、心肌细胞力量传导及心肌细胞的发育成熟,导致心肌细胞慢性机械损伤,进而间质纤维化,心脏扩大。与之相关的细胞

运用化学知识提高“细胞的能量供应和利用”一章的教学效率

杨二群 (江苏省常州市第二中学 213003)

摘 要 联系章、节内容,总结以化学知识及化学方程式为主线贯穿整章的相关知识点教学,应用化学知识突破生物学教学难点,提高课堂教学效率的教学体会。

关键词 化学知识 化学方程式 细胞呼吸 光合作用

人教版高中生物学教材必修一枟分子与细胞枠第5章“细胞的能量供应和利用”中,每一节的知识点(例如,H2O2在催化剂下的分解反应、ATP与ADP的相互转化、呼吸作用、光合作用等)都涉及化学知识或者化学反应式,而这些方程式之间又有着紧密的联系。因此,对这些方程式的准确理解与把握是整章的一个重要教学目标。

高一新生的初中生物学基础尚比较薄弱,学习方

骨架蛋白有核纤层蛋白、桥粒蛋白、肌动蛋白、肌钙蛋白T、δ-肌聚糖、抗肌营养不良蛋白及纽带蛋白等[7]。由于本病原因不十分明确,除心脏移植术外,尚无彻底的治疗方法。根据患者的心功能状况,适当活动,以不发生症状为宜。

2.3.2 肥厚型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy,HCM)是以左心室及室间隔不对称肥厚为基本特征的原发性心肌病,通常呈常染色体显性遗传。其发病率约为0.2%,是青少年和运动员心源性猝死的最常见原因。HCM患者的发病年龄、发病程度和猝死风险等临床表型具有多样性,多数年青HCM患者猝死为首发的临床表现,而老年HCM患者则出现严重心功能衰竭所致的呼吸困难、胸痛和晕厥。文献报道,该病主要是由于编码心肌肌小节蛋白的基因发生变异所致,相关基因的突变主要定位在β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因和心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因。该病的治疗包括药物治疗和非药物治疗[8]。药物治疗主要是缓解梗阻症状和预防猝死;非药物治疗包括手术治疗,HCM病发展缓慢,预后较好,但由于心律失常,可致猝死,生活上应注意避免过劳。

2.4 Wiskott-Aldrich综合征 Wiskott-Aldrich综合征(WAS)为一种罕见的血液病、免疫缺陷病,属于X-连锁隐性遗传。临床患者主要见于男性儿童,成人罕见,典型表现为血小板减少、湿疹和免疫缺陷三联征。湿疹多发生于头、面及肢体曲侧,类似特应性皮炎或脂溢性皮炎;由于免疫缺乏导致反复性感染,肝脾肿大,大多于10岁前死亡。研究发现,淋巴细胞和血小板细胞膜的微丝骨架发生异常,微绒毛数量减少。连锁分析将致病基因WAS定位于染色体Xp11.22[9]。目前该病尚无有效的治疗方法,造血干细胞移植有望能有效重建患儿的造血及免疫系统。

3 展望

目前,关于细胞骨架结构与功能的研究很多,对与其相关的遗传性疾病的诊断及治疗的研究也日益增多。虽然这些研究多以基础研究为主,但大大推动了对这些遗传性疾病的认识进程,对疾病的早期诊断、预防及治疗有一定的指导作用,有利于疾病的基因检测及基因治疗成功地应用于临床实践。

(倡通讯作者)

主要参考文献

[1]DongW,RyynanenM,UittoJ.1993.Identificationofaleucine-to-prolinemutationinthekeratin5geneinafamilywiththegeneral-izedKoebnertypeofepidermolysisbullosasimplex.HumanMuta-tion,2(2):94~102

[2]LaneEB,RuggEL,NavsariaH,etal.1992.Amutationintheconservedhelixterminationpeptideofkeratin5inhereditaryskinblistering.Nature,356(6366):244~246

[3]ChanY,AntonLamprechtI,YuQC,etal.1994.Ahumankeratin14'knockout':theabsenceofK14leadstosevereepidermolysisbullo-sasimplexandafunctionforanintermediatefilamentprotein.GenesDevelopment,8(21):2574~2587

[4]OlbrichH,HaffnerK,KispertA,etal.2002.MutationsinDNAH5causeprimaryciliarydyskinesiaandrandomizationofleft-righta-symmetry.NatureGenetics,30(2):143~144

[5]FaillyM,BartoloniL,LetourneauA,etal.2009.MutationsinDNAH5accountforonly15%ofanon-preselectedcohortofpa-tientswithprimaryciliarydyskinesia.JournalofMedicalGenetics,46(4):281~286

[6]KnowlesMR,LeighMW,OstrowskiLE,etal.2013.Exomese-quencingidentifiesmutationsinCCDC114asacauseofprimarycili-arydyskinesia.AmericanJournalofHumanGenetics,92(1):99~106

[7]高 磊,何国平.2006.扩张型心肌病相关基因的研究与进展.中国临床康复,10(44):118~120

[8]宋艳瑞,刘 忠,顾淑莲.2011.肥厚型心肌病的致病分子机制研究进展.遗传,33(6):549~557

[9]刘维亮,李 芳,何志旭.2012.1例Wiskott-Aldrich综合征临床特征和致病基因突变分析.中国免疫学杂志,28(9):846~849槾

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