长期服用华法林患者的药学监护

摘要：目的：探讨对一例长期服用华法林患者的药学监护。

方法：临床药师对一例长期服用华法林，而近期INR值异常升高的患者，分析其遗传因素、食物因素、疾病因素以及药物相互作用等方面对INR的影响，探讨如何选择调整本患者的INR值。

结果：华法林治疗窗比较窄，影响其作用因素较多，本患者的INR值波动主要为药物相互作用因素的影响。

结论：应深入了解华法林的作用机制、影响其作用的因素，结合患者本身的生理情况、疾病状态、用药变化及饮食习惯等，开展华法林的个体化药学监护。

关键词：临床药师；药学监护；华法林；INR值异常升高。

[ABSTRACT]Objective: To explore pharmaceutical care on patients used warfarin. Methods：The abnormally raised INR was found on patient with long-term oral warfarin and factors such as genetic, diet, disease and drug interaction were analyzed .Results: Warfarin in clinical was used carefully and there are many factors could affect its anticoagulant effection. Drug interactions was the main reasons which cause INR raised abnormally. Conclusion: Mechanism and infactors of the anticoagulant effect of warfa rin should be deeply learned, and the patient’s own environment, physical condition, carrying disease, drug interactions should be all considered to pharmaceutical care of warfarin.
华法林是目前广泛应用的口服抗凝药，主要用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及心房颤动导致的血栓形成，降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险。

但是，华法林的治疗窗较窄，用药剂量不足易发生血栓栓塞，使抗凝治疗失败；用药过量则导致出血，严重者将危及生命。

同时，华法林用药的个体差异很大，要达到相同作用效果，高低剂量可相差10 倍以上。

因此，本文通过分析遗传因素、食物因素、疾病因素以及药物相互作用等方面对国际标准化比值(international normalized ratio, INR)的影响，探讨如何对INR异常升高的患者开展药学服务。

1、病例概况
患者，女，79岁。

主因活动后胸闷21年，下肢浮肿9年，加重10天入院。

2008年12月诊断为“风心病、三尖瓣关闭不全、二尖瓣置换术后、心房颤动”，给予利尿、抗凝等治疗好转出院，出院后口服“华法林片、螺内酯片、地高辛片、单硝酸异山梨酯片、美托洛尔片”等药物。

此后多次因胸闷及双下肢浮肿住院治疗。

2013年10月21日患者双下肢水肿加重，伴咳嗽、咳痰，咳黄色粘痰，考虑“肺部感染”，口服多种抗菌药物治疗后咳嗽稍好转，但双下肢水肿无缓解。

既往史：1993年行二尖瓣置换术，术中曾输血，对磺胺、青霉素过敏，否认食物过敏史。

入院前曾服用的抗菌药物:
罗红霉素1片（bid*3日（2013-10-20）
盐酸莫西沙星片400mg，qd*3日（2013-10-13）
头孢特仑新戊酯片50mg ，tid*4日（2013-10-24）
入院查体：T：36.0℃，P：88次/分，R：18次/分，BP：130/58mmHg，神志清，精神差，贫血貌，胸廓呈鸡胸，双肺呼吸音粗,双肺底可闻及少许湿性啰音，无干啰音及胸膜摩擦音。

心率92次/分，律绝对不等，第一心音强弱不等，可闻及响亮的金属瓣音，心尖部可闻及2/6级柔和的吹风样杂音，心包摩擦音未闻及。

双下肢重度水肿，下肢静脉曲张，色素沉着。

辅助检查：血常规：血红蛋白测定96g/L↓、红细胞计数2.93 10^12/L↓、中性粒细胞0.807↑、平均红细胞体积103.1fl↑、平均红细胞血红蛋白浓度318g/L↓、红细胞比积测定0.302L/L↓。

血生化示：乳酸脱氢酶466.1U/L↑，尿素14.76mmol/L，余未见异常。

凝血常规：血浆活化部分凝血酶原时间69.0s↑，血浆凝血酶原时间测定71.3s↑，血浆凝血酶原活动度测定10%↓，国际标准化比值（INR）9.03↑。

入院诊断：风湿性心脏病合并瓣膜病，二尖瓣置换术后（金属瓣膜），永久性房颤，心功能Ⅳ级；轻度贫血，双下肢静脉曲张。

2、治疗经过
患者入院前最近一次凝血功能检查中INR为2.45（9月24日），入院时（11月1日）INR为9.03，远高于正常值。

由于患者病情较重，且INR远高于靶目标值，出血风险极大，立即停用华法林并给予维生素K1注射液滴斗入，六小时后复查INR降至3.98，持续监测INR。

11月2日复查INR值为1.37，考虑患者为二尖瓣置换术后，因此11月2日继续加用华法林2.5mg qd。

11月3日复查INR 值为1.47，11月5日1.85，11月6日1.85，11月11日复查INR值为2.3，基本达到靶目标值后患者病情稳定出院。

3、讨论
造成华法林INR值异常波动的影响因素较多，主要包括：
3.1遗传因素：达到同一INR水平，不同种族的人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的基因多态性。

编码为细胞色素P4502C9和维生素K氧化还原酶C1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，还可能与辅佐合用增加相关[1-2]。

（2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。

（3）凝血因子的基因突变。

3.2食物影响：富含维生素K的食物或膳食补充剂，可以拮抗华法林的作用使INR 值降低。

大蒜、芒果、鱼油等也可以影响华法林的作用[3]。

3.3疾病状态：可影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐，缺氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全是华法林的剂量需求也会降低[3]。

3.4药物相互作用影响：长期服用华法林的患者在家用或停用任何药物包括中药时都应加强监测INR值。

一些药物如保泰松、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制华法林的代谢，明显增强华法林对凝血酶原时间的作用。

广谱抗生素可以通过抑制
肠道菌群产生维生素K从而增强华法林的作用。

非甾体类消炎药和抗血小板药也可增强华法林的抗凝作用。

根据影响华法林INR值的因素分析，本例患者长期服用华法林，入院前最近一次测定INR值为2.45，可以排除遗传因素。

同时仔细询问患者饮食习惯以及考虑入院时肝功正常，无甲亢、发热等疾病因素，基本排除食物因素和疾病因素的影响，因此考虑与药物相互作用可能性大。

入院前新增加的药物有：罗红霉素、莫西沙星、复方甲氧那明胶囊、头孢特仑新戊酯片、桉柠蒎肠溶胶囊、复方氯化铵甘草合剂，清咳平喘颗粒。

其中罗红霉素、莫西沙星、头孢特仑新戊酯均可增强华法林的抗凝效果，使INR值升高。

罗红霉素属大环内酯类药物通过抑制肝微粒体酶，使华法林的代谢降低，血药浓度升高、半衰期延长。

头孢特仑新戊酯为第三代口服头孢菌素，属广谱抗菌药，通过抑制肠道菌群产生维生素K，使华法林作用增加。

莫西沙星属喹诺酮类药物也可增强华法林作用，机制不明。

而临床上也有报道华法林和头孢类抗生素联用导致INR值升高至10以上的病例[4-5]，因此，总结以上原因，患者此次INR值升高的主要原因应该是头孢特仑新戊酯、莫西沙星和罗红霉素联用所致。

研究数据显示，华法林位列因治疗导致急诊住院的10大药物之首[6]，因其抗凝作用的影响因素众多，治疗窗窄，但目前其临床地位还不能被完全取代，因此药学监护及用药教育工作在安全用药方面显得异常重要，因此临床药师在开展药学监护工作时应警惕药物和食物对与患者INR的影响，并教育患者加强自我监测。

参考文献
1.Rieder MJ，Reiner AP，Gage BF，et al Effect of VKORCl haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose．N EnglJ Med．2005．352：2285—2293．
2.Aithal GP，Day CP，Kesteven PJ，et a1．Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin doserequirement and risk of bleeding complications．Lancet，1999，353：717-719．
3.Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Oral anticoagulant therapy:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest,2012,141(2 Suppl):e44S-88S.
4.孙云川,王昕,等.药物相互作用致心房颤动患者INR异常升高的病例分析及文献复习,临
床药物治疗杂志2013，11（3）：48
5.郑策，李锦，等. 药物相互作用致华法林抗凝作用增强引起出血的病例分析,中国药物应用与检测，2011,8（6）：356
6.Budnitz DS，Lovegrove MC，Shehab N，et a1．Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans．N EnglJ Med，2011，365：2002-2012．。