疼痛的基础理论与知识

沉默性伤害感受器被激活，痛阈↓
• 沉默性伤害感受器被激活后，在炎症前不 反应的传入纤维，变得对各类机械刺激敏 感。这种变化在炎症刺激后几小时发生。
• 多为C 纤维伤害性感受器。
（二）伤害性感觉传入纤维—Aδ和C纤维
Aδ纤维： 有髓、快、局
C 纤维： 无髓、慢、泛
理论-临床： 刺痛（快痛）、 灼痛（慢痛）和 酸痛临床表现差 异？
病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制
• 消炎镇痛药：生理盐水、局麻药、皮质醇激素。 • 镇痛机制主要为：
①稀释局部致痛物质。 ②局麻药止痛，解除血管痉挛，改善血循环， 带走致痛物质。 ③皮质醇激素抑制多种致痛物质的产生。
（二）、初级传入神经纤维
的离子通道异常表达
●外周神经损伤后 局麻药
抗癫痫药 脊髓丘脑束
预习
• 脊柱和四肢检查的特殊试验 • 腰椎影像学
害
肥大局细麻胞药或、中糖性皮粒质细激胞素
性
刺
P物质
激
组胺、5-HT
感受器 背根节的 神经胞体
ATP K+ H+ 缓激肽
PG
TNF、IL
炎症细胞
P物质
COX-2 花生四烯酸
血管
非甾体抗炎药镇痛机制
• 损伤/炎症组织中环氧化酶被激活，促进前 列腺素的产生，前列腺素提高伤害性感受 器的敏感性。
• 非甾体抗炎药:抑制局部环氧化酶，阻断前 列腺素的产生，发挥镇痛作用。
感受器 背根节的 神经胞体
ATP K+ H+ 缓激肽
PGE
TNF、IL
炎症细胞
P物质、CCRP
COX-2
蛋白水解酶降 解血浆蛋白
花生四烯酸
血管
2、致痛因子致敏初级传入神经可能机理
①伤害性感受器致敏
Na+通道1.8/1.9
致痛因子
酪氨酸激 酶A受体
前列腺素 E受体
蛋白激酶A/C
TRPV1
Na+通道磷酸化
感受器兴奋↑
神经生 长因子
缓激肽
缓激 肽B
PGE2
受体
COX-2
花生四烯酸
②某些沉默性伤害感受器的激活 →痛阈降低
③低阈值机械感受器的损伤
低阈值机械感受器的同时激活，使伤害感 受器所产生的疼痛在中枢受到抑制。低阈值机 械感受器的损伤后，经该种感受器传入中枢的
信号减少，上述抑制减弱，痛阈降低。
伤
3、非甾体抗炎药和病灶注注射射液镇：痛生机理制盐水、
（一）感受器
感受器：
●游离神经末梢 ●换能装置 刺激能量→神经冲动
伤害性感受器 也称痛觉感受器
侧重于应答伤害性刺激
伤害性感受器外周端
Nav1.8/1.9 H+ 热 热 捏 冷 ATP
Nav： Na+通道
1、分类 按传导纤维分：
①、Aδ纤维伤害性感受器
②、 C 纤维伤害性感受器
2、伤害性感受器的特征： 反复刺激→感受器敏感性↑
1、组织损伤后产生多种的致痛物质
①.受损组织释放：缓激肽、5-HT、 组织胺、 ATP、
K+、 H+、酸性产物
②.伤害性感受器释放： P物质、降钙素基因相关肽 ③.免疫细胞产生： TNF、IL、生长因子、趋化因子 ④.受损局部合成：前列腺素、白三烯
伤
肥大细胞或中性粒细胞
害
性
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刺
P物质
激
组胺、5-HT
3、伤害性感受器分布密度 内脏比皮肤低
4、 感受野：1根纤维末端分支所占的区域，即该 纤维对外周刺激发生反应的部位。
理论-临床：指尖痛觉比其他部位敏感，为什么？ 内脏痛定位不准确而躯体痛则相反？
●★ 沉默性伤害感受器
• 生理状态下对常规的伤害性刺激不反应，仅 在炎症状态下才被激活。
• 组织炎症或损伤，沉默性伤害感受器被激活， 痛阈降低，可产生强烈的疼痛。
疼痛产生 大脑皮层
疼 （痛觉整合） 丘脑
痛
脑干
的
脑干下行性抑
形
制/易化纤维
成
痛觉传导/传递 （ 痛觉调控 ）
痛觉转导
一级传入纤维
刺激
伤害性感受器
脊髓抑制性 中间神经元
三级传入纤维 二级传入纤维
二、疼痛相关解剖
• 感受器 • 初级传入神经纤维 • 背根神经节（DRG） • 脊髓背角 • 丘脑 • 中脑导水管周围灰质
刺激强度
H 痛觉过敏：对原先的伤害性 A痛觉超敏 ：原先的非伤害性
刺激会感到更加疼痛
刺激此时可感知的疼痛刺激
四、病理性疼痛的中枢机制
• 1. 背角神经元敏化； • 2.背角抑制性中间神经元活动减弱。 • 3.下行调制通路功能失调 • 4.背角结构重组
兴奋性/抑制性神经递质
• 兴奋性神经递质：①兴奋性氨基酸：谷氨酸、 天冬氨酸；②P物质（SP）；③ATP。
第二章 疼痛的基础理论与知识
主要内容
一、痛觉传递的基本路径 二、疼痛相关解剖 三、疼痛的周围机制
四、疼痛的中枢机制
目的
• 通过掌握疼痛的外周和中枢机制，达 到理解病理性疼痛产生和部分常用镇 痛药的作用机理。
常见英文缩写
• DRG：背根神经节 dorsal root ganglia • 5-HT ：5-羟色胺 5-hydroxytryptamine • GABA ：γ-氨基丁酸 γ-aminobutyric acid • NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸
外周敏感化和中枢敏感化
●外周敏感化：指伤害性感觉神经元对 传入的刺激敏感性增加。
●中枢敏感化：脊髓背角伤害性感觉神 经元兴奋性增强。
●临床表现：自发性疼痛、痛觉过敏、 痛觉超敏
提问
1. 伤害性感受器特点？ 2. Aδ和C纤维主要差异是什么？ 3. 那些致痛物质由受损局部合成——（缓激肽、
5-羟色胺、 乙酰胆碱、组织胺、前列腺素、钾 离子） 4.外周处病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制？ 5.痛觉调控中起抑制作用的主要有那两个系统 — — 6.外周敏感化主要可能机制？
⑤胶质神经 环氧化酶拮抗剂
⑥神经免疫细胞
PG
①初级传入神经元 中枢端末梢
③脑干下 行抑制系统
PG NO TNF
SP
谷 SP
谷
②第二级神经元
谷氨酸受体
阿片受体 钙离子通道 ④抑制性中间神经元
（二）、脊髓内抑制性中间神经元活 动减弱：脱抑制
脊髓节段性和脑干下行性抑制
• 抑制性中间神 经元：
作用于背 角初级传入神 经末梢和伤害 神经元突触后 膜，对感觉信 号起抑制作用。
②第二级神经元
谷氨酸受体
④脊髓内抑制性 中间神经元
外周组织损伤
长期、强烈刺激 致持续传入冲动
初级传入神经元中枢端释放神经递质
（ P物质、兴奋性氨基酸等）
胶质细胞被激活
（其中PG） 产生神经活性物质
（NO、PG、ATP等）
神经 免疫细胞
激活背角神经元
产生炎性细胞因子 （TNF、NGF）
膜持续去极化 膜受体和通道磷酸化
⑥神经免疫细胞
阿片受体激动剂
PG
钙通道阻滞剂
③脑干下 行抑制系统
PG NO TNF
SP
谷 SP
谷
②第二级神经元
谷氨酸受体
阿片受体 钙离子通道 ④抑制性中间神经元
脊髓背角内环氧化酶拮抗剂 （非甾体抗炎药）镇痛机制
环氧化酶拮抗剂抑制脊髓胶质细胞内的环氧化酶
前列腺素的释放↓ C纤维末梢释放神经递质↓ 二级神经元的兴奋性↓ 脊髓的伤害性反应↓ 疼痛信号减弱
受损的外周神经纤维
高值阈C纤维
假突触
交感纤维或低阈值Aβ纤维能激活 高值阈C纤维→机械的异常疼痛
外周敏感化结果
外周敏感化—指伤害性感觉神经元对 传入的刺激敏感性增加。
●外周敏感化出现
痛觉过敏(hyperalgesia) 痛觉超敏 (allodynia)
痛觉过敏 和痛觉超敏
损伤前
反
损伤后
应
强
H
度
A
（四）、脊髓背角结构重建
脊髓背角结构重建——新的异常突触形成： 1.机械感受与伤害感受传入纤维之间形成
异常触突； 2.大有髓Aβ传入纤维长入板层Ⅱ。
Aβ传入纤维为低阈机械感受器的传入纤维。
正常情况下，主要为伤害性感受器的无髓纤维 （C纤维）投射到背角板层Ⅱ。
机械性刺激变为伤害性刺激，出现触诱发痛（痛觉超敏）
小结
• 伤害性感受器和传入Aδ/C 纤 维伤害性感受 器。
• 疼痛外周机制： 1.外周致痛因子致敏初级传入神经 2.初级传入神经纤维的离子通道异常表达 3.神经损伤后长芽—神经瘤和假突触
作用于外周的镇痛药机制
• 疼痛中枢机制： 1. 背角神经元敏化:； 2.背角抑制性中间神经元活动减弱。 3.下行调制通路功能失调 4.背角结构重组
N-methyl-D-aspartic acid • PG：前列腺素 prostaglandin • COX：环氧化酶cyclooxygenase • TNF：肿瘤坏死因子tumor necrosis factor
一、痛觉传递的基本路径
有害刺激 游离神经末梢 （感受器） 外周神经 脊髓背角 脊髓丘脑束 大脑皮质→疼痛
7.形成中枢敏感化机制？ 8.背角中阿片类药和非甾体抗炎药镇痛机制？ 9.兴奋性/抑制性神经递质主要有那些？ 10.什么是痛觉过敏、痛觉超敏，机理？ 11.致痛因子致敏初级传入神经可能机理？
理论-临床： • ①皮肤轻度烧伤，轻摸则可引起剧痛？ • ②带状疱疹后神经痛为什么皮疹已愈但疼
痛仍在？且疼痛非常顽固，难以治愈？
（三）●背根神经节：
一级神经元胞体
●脊髓背角： 二级神经元胞体
从前至后观
（四）丘脑：各种感觉通路的最后中转
站
（五）中脑导水管周围灰质：
脑干下行性抑制系统主要起点
三、病理性疼痛的周围机制
• 外周致痛因子致敏初级传入神经 • 初级传入神经纤维的离子通道异常表达 • 神经损伤后长芽
（一）、外周致痛因子致敏初级传入神经
• 抑制性神经递质：①抑制性氨基酸： GABA、 甘氨酸；②阿片肽。
• 两性神经递质（作用不同亚型的受体发挥不 同作用）:5-HT
（一）、背角神经元敏化
脊髓水平的中枢伤害感觉神经元 异常高反应性
⑤胶质神经
⑥神经免疫细胞 胶质神经转化来）
PG
③脑干下 行抑制系统
PG NO TNF
SP
谷 SP
谷
①初级传入神经元 中枢端末梢
背角神经元反应性升高（即敏化）
脊髓背角内阿片类药和钙通道阻 滞剂镇痛机制
阿片受体激动剂与传入纤 维突触前膜阿片受体结合
钙通道阻滞剂与传入纤维 突触前膜钙离子通道结合
（普瑞巴林/加巴喷丁）
阻断钙离子通道
钙离子内流↓ 兴奋性神经递质的释放↓
二级神经元的兴奋性↓
阻滞疼痛信号的传递
⑤胶质神经 ①初级传入神经元中枢端末梢
Na+/K+/Ca2+通道
脊髓 ↑Nav1.3
异常表达→神经
↑Ca2+通道
DRG神经元 ↑Nav1.3
兴奋性↑
↓Nav1.8
疼痛受体
●Ca2+通道在慢 ↑Nav1.8
性疼痛状态下表
现过度活动
伤害性刺激
（三）、神经损伤后长芽
受损
正常
损伤的轴突发芽 成“神经瘤”
损伤的外周神经纤维成“假突触”
交感纤维或低阈值Aβ纤维
扩大的易化（加强）
脑干下行抑制调制系统和易化调制系统
主要递质:
• 阿片肽 （阿片类镇痛药）
• 5-羟色胺 （抗抑郁药）
• 去甲肾上腺素 （可乐定）
脑干
易抑 化制
下行抑制结构的强度与身体状态、应激状 态等有关。
阿片肽下行调控中最重要的激活和调节因 子。
理论-临床：①华佗给关羽疗伤时止痛方法是什 么？②在搏斗、逃避和求助中受伤而不觉疼 痛？③针刺镇痛原理？
脊髓背角初级传 入神经末梢释放
组织损伤
胶质细 胞释放
初级传入 神经末梢
大量谷氨酸 细胞诱导死亡因子 神经营养因子减少 兴奋性毒性
抑制性中间神经元凋亡
伤害性神经元兴奋性增强 痛觉过敏
抑制性中间神经元凋亡
①脊髓初级传入神经元末梢②第二级神经元③脑 干下行抑制系统④抑制性中间神经元⑤胶质神经
（三）、脑干下行性调制功能失调