靶向制剂

第十四章靶向制剂

一、概述

靶向制剂的概念：靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。

（一）靶向制剂的分类

从靶向达到的部位可分为三类，即一级指达特定的靶组织或靶器官，二级指特定的靶细胞，三级指细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。按作用方式分为：

1.被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。

被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的表面性质对分布起重要作用。

2.主动靶向：用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。

3.物理化学靶向制剂：是用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

（二）靶向性评价

1.相对摄取率r e：r e=（AUC i）p/（AUC i）s

式中AUC i表示第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s分别表示试验药物制剂与药物溶液。r e＞1表示有靶向性，r e＜1则无靶向性。

2.靶向效率t e：t e=（AUC i）靶/（AUC i）非靶

t e表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，t e值大于1表示对器官有选择性，t e值越大，选择性越强。

3.峰浓度比C e：C e=（Cmax）p/（Cmax）s

峰浓度比C e值越大，表示改变分布的效果越明显。

二、被动靶向制剂

（一）脂质体

脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊，类脂双分子层厚度约为4nm。

脂质体可分为单室脂质体和多室脂质体，单室脂质体为含有单一双分子层的泡囊，多室脂质体为含有多层双分子层的泡囊。

1.脂质体的组成、结构与特点

脂质体以磷脂为膜材，并加入胆固醇等附加剂组成的。其双分子层结构为：极性基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对面形成板层状或球状双分子层。

脂质体具有包封脂溶性或水溶性药物的特性，药物被包封后其主要特点有：

（1）靶向性和淋巴定向性；

（2）缓释性；

（3）细胞亲和性和组织相容性；

（4）降低药物的毒性；

（5）提高药物的稳定性。

2.脂质体的两个重要理化性质：

（1）相变温度；

（2）荷电，即脂质体表面带电荷。

3.制备脂质体的材料

形成双分子层的膜材主要是由磷脂与胆固醇

（1）磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。

（2）胆固醇：具有调节膜流动性的作用

4.脂质体的制备方法

（1）注入法：制得的大多为单室脂质体，粒径大，不宜作静脉用。

（2）薄膜分散法

（3）超声波分散法：制得的绝大多数为单室脂质体。

（4）逆向蒸发法：本方法特点是可包封的药量大，体积包封率可大于超声方法的30倍，适合包封水溶性药物及大分子生物活性物质。

（5）冷冻干燥方法：使脂质体成为固体粉末。

5.脂质体的作用机制和给药途径

（1）脂质体与细胞的相互作用：脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中，内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。

（2）给药途径：可适用便于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药等途径。

7.脂质体的质量评价

（1）形态、粒径及其分布；

（2）包封率和载药量的测定；

包封率=（包封的药量/包封与未包封的总药量）×100%

载药量=（包封的药量/脂质体的量）×100%

（3）渗漏率；

渗漏率=（贮存一定时间后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量）×100%

（4）靶向制剂评价

提供靶向性数据等

（二）靶向乳剂

1.药物的淋巴转运

乳剂的靶向性特点在于它对淋巴有亲和性。

（1）油状药物或亲脂性药物制成O/W及O/W/O型复乳，注射后药物主要在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。

（2）水溶性药物制成W/O乳剂及W/O/W型和O/W/O型复乳，经口服、肌内、皮下注射后浓集于淋巴系统。

经淋巴转运的途径：①经血液循环向淋巴转运；②经消化道向淋巴转运；③经组织向淋巴转运

2.影响乳剂靶向性与释药特性的因素

（1）乳滴粒径和表面性质：静注乳剂乳滴在0.1～0.5μm时，被肝、脾、肺和骨髓的单核-巨噬细胞吞噬；静注乳剂乳滴在2～12μm时，被毛细管截取；其中7～12μm时，被肺机械截留。

带负电的O/W乳剂更易被肝的单核-巨噬细胞吞噬，带正电的乳滴易被肺机械截留。

（2）油相的影响：一般油的含量越高释药越慢，急性毒性越低。

（3）乳化剂的用量和种类：

（4）乳剂的类型

（三）微球

1.概述

微球系指药物与适宜的高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，粒径通常在1～250μm之间，一般制成混悬剂供注射或口服。

根据用途不同微球分为，靶向微球与非靶向微球两类。非靶向微球主要目的是缓释长效。靶向微球可分为三类：①普通注射微球；②栓塞性微球；③磁性微球。

2.微球的特性：（1）靶向作用；（2）缓释长效。

3.微球的制备

（1）制备微球材料：多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）。

多糖：合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。

（2）制备方法：乳化—固化法（加热固化与化学交联固化）；喷雾干燥法、液中干燥法等。

（四）纳米粒

纳米粒包括：纳米囊与纳米球。纳米囊为药库膜壳型，纳米球为基质骨架型。它们均是由药物与高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10～1000nm范围内，分散在水中形成近似胶体溶液。药物制成纳米囊，微米球后，具有缓释、靶向及使药物稳定等作用。

1.制备方法：聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等。

2.体内的分布与消除

（1）静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等

（2）有些纳米粒具有在肿瘤中聚集的倾向，其原因可能为：①许多中立细胞吞噬活性增强；②纳米粒能从肿瘤部位的有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内；③有些纳米粒对肿瘤的血管壁有生物黏附性。

三、主动靶向制剂

（一）修饰的药物载体

1.修饰的脂质体

（1）肠循环脂质体：延长脂质体在体内循环时间，用PEG修饰。

（2）免疫脂质体：对靶细胞具有分子水平上的识别，提高靶向，用特异抗体修饰。

（3）糖基修饰的脂质体：对肝脏实质细胞的靶向性。

2.修饰的微乳

3.修饰的微球

4.修饰的纳米球

（二）前体靶向药物

前体药物是活性药物衍生而成的体外药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前体药可在特定的靶位再生为母体药物，但有一些基本条件。

1.抗癌药物的前体药物

2.脑靶向前体药物

3.其他前体药物

四、物理化学靶制剂

（一）磁性靶向制剂：利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位集中的制剂，如磁性微球或磁性纳米球等

（二）栓塞靶向制剂：由乙基纤维素、白蛋白等制备的栓塞微球

（三）热敏靶向制剂：利用相变温度不同的磷脂可制成热敏脂质体、热敏免疫脂质体。