杜教授-早期胃癌筛查

胃癌起病隐匿，近半数患者无特异或报警症状 胃的普检和筛检没有大力推行，人群认知度和接受度低
我国早诊、早治水平低于发达国家
GLOBOCAN 2012/中国卫生统计年鉴 2010
我国胃癌的发病情况
我国胃癌发病率和病死率处于世界高位！
我国经济发展不平衡，大部分欠发达地区的胃癌发病率要远高于城市
15
p < 0.05
10
5
0
n=
H. pylori 阴性
34
39
H. pylori 阳性
33
44
Du Y et al. Microbes infect 2006, 8: 52-60
血吸虫感染改变机体对Hp的免疫状态
20
Ratio of pepsinogen I/II
S. j +ve (n=44)
15
一、胃蛋白酶原与胃癌
胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）

PGⅠ：由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌 PGⅡ：除了胃底腺，胃窦幽门腺和近端十二指肠 Brunner腺也能分泌 PGR： PGⅠ / PGⅡ PG法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐 缺点：阳性预测值较低
PG I PGR
二、胃泌素 -17 与胃癌
胃泌素的生理功能

刺激胃酸分泌 营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖与分化
迷走神经 胃泌素释放肽（GRP）
+
二、胃泌素 -17 与胃癌
血清胃泌素的检测方式

空腹S-G17fast：测定条件为受试者前晚禁食、禁水、
禁烟，次晨空腹采血，可以反映G细胞分泌胃泌素的
基础水平

餐后S-G17prand：服用蛋白饮品（将20g或10g蛋白质 粉溶解于150ml开水中）20min后的测定值，反映G17进食刺激后分泌水平
二、胃泌素 -17 与胃癌
胃泌素在胃粘膜的癌变机制中起关键作用，涉及肿瘤细胞 增殖、调节凋亡、血管形成和浸润侵袭等方面
Watson. Nat Rev Cancer ,2006,6(12)
二、胃泌素 -17 与胃癌

促进细胞增殖

激活REG基因→促进干细胞增殖。在ECL细胞中表达和胃癌细胞中 都能表达，促进细胞增殖 促进细胞周期蛋白cyclin D1：通过β-catenin（wnt通路）/CREB通路 促进EGFR、EGF表达
二、胃泌素 -17 与胃癌
血清胃泌素检测对胃癌诊断和筛查价值

胃癌患者的血清胃泌素水平有升高趋势，特别是胃底癌、
胃体癌和胃角癌等近端胃癌血清胃泌素水平较高

各研究因纳入的胃癌病例数、癌变部位比较，其诊断界限值和诊断价
值差别较大
G-17测定有助于判断萎缩是否存在及其分布部位和程度

胃体萎缩者，泌酸腺减少，胃内呈现低胃酸状态，导致血清胃泌素
反映胃体萎缩
Riecken B. Prev Med,2002 Fock KM. J Gastroenterol Hepatol 2008; 中华消化内镜杂志 2014
胃蛋白酶原生物学功能
随着胃病的发展，血清中PGI先升高再降低、 PGII升高后维持较高水平 （如图），这样PGI 、PGII、 PGI/PGII比值的异常会提示不同的胃病，所 以PG是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、 胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标。
早期胃癌筛查
上海长海医院 杜奕奇
主要内容
一 二 三 四
胃蛋白酶原与胃癌
胃泌素-17与胃癌
内镜精查 早期胃癌筛查策略
我国胃癌的发病情况

我国是“胃病大国”，胃病患者总数超过 3 亿，社会和经济 负担巨大

我国胃癌每年新发 34万例（22.7/10万，仅次于肺癌），死 亡率达17.9/10万，是恶性肿瘤死亡率第3位



放大内镜
色素内镜 超声内镜 …….
分子生物学诊断
胃蛋白酶原
在发展成胃癌的整个过程中，均伴随着胃蛋 白酶原（ PG）的变化，利用血清PG的测定，进 行胃癌早期诊断的普查和胃癌的预防干预计划已 经在日本、芬兰、挪威等国家实行。
分子生物学诊断
胃蛋白酶原

日本是通过血清PG普查筛选早期胃癌最成功的国家，其 使胃癌的早诊率提高到90%

下调SHH基因→调节细胞增殖和凋亡，与胃粘膜萎缩与肠化有关
Pradeep , et al. Oncogene, 2004, 23(20): 3689-99
二、胃泌素 -17 与胃癌

促进血管生成 激活HB-EGF和COX-2基因，高胃泌素血症患者的肿瘤边 缘的微血管密度较高
Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3504-12.
01
02
胃蛋白酶原检测人数： 101,892 实际接受内镜检查人 数：13,789
1991
建议进行后续 内镜检查：20%
03
04
检出罹患胃癌患者： 125
80％处于胃癌
早期
Hp和日本血吸虫共感染对Hp所致萎缩 （胃蛋白酶原比值）的影响
20
p < 0.001 S. j 感染
S. j 非感染
Ratio of Pepsinogen I/II
G17水平升高

胃窦萎缩者，G细胞的数量减少，血清胃泌素G-17水平下降


全胃萎缩者（多灶萎缩）则G-17降低
多数学者认为，空腹血清G-17小于1 pmol/L可作为胃窦萎缩性胃炎的 界值
Hansen, et al. Gut,2007,56(7)
二、胃泌素 -17 与胃癌
血清PG联合G-17法

胃癌发生的“ Correa 模型”
EIN Early cancer Advanced cancer Correa P, Piazuelo MB. The gastric precancerous cascade. J Dig Dis 2012; 13(1): 2-9.
慢性胃炎的转归

慢性胃炎人群中慢性萎缩性胃炎的比例在不同国家和地区 之间存在较大差异，一般与胃癌的发病率呈正相关

通过检测血清PG、再进行胃黏膜活检，成为目前筛检胃 癌的优化方案，可提高检出率，降低总医疗费用

还需大样本进一步比较分析我国诊断胃癌的最佳界值、 敏感性及特异性，以便提高胃癌的筛查和早期诊断
中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙). 中华消化内镜杂志 2014, 31(7): 361
Takaishi, et al. Gastroenterology, 2005 ,128(7)
二、胃泌素 -17 与胃癌
低胃泌素血症（Hypogastrinemia）与胃癌的关系 机制不同：低胃泌素→低胃酸→细菌繁殖
knockout
1y
肠化 胃窦癌（6/10）
Zavros , et al. Oncogene,2005, 24（14） Friis-Hansen, et al. Gastroenterology. 2006 ,131(1)
S. j –ve (n=33)
10
r = - 0.345 p<0.05
5
r = - 0.534 p<0.01
0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
H. pylori total IgG units
Du Y et al. Microbes infect 2006, 8: 52-60

萎缩性胃炎伴肠化或异型增生者发生胃癌的危险性增加
萎缩性胃炎每年的癌变率约为0.5% ～1% 有证据表明慢性萎缩性胃炎的发生是H.pylori感染、环境因素和遗
传因素共同作用的结果。
中国慢性胃炎共识意见全国第二届慢性胃炎共识会议
血清学检查
高效、低廉、依从性好、简便易行 适合大规模胃癌筛查
Leung WK. Lancet Oncol 2008; Yuan Y. Cancer Biol Med 2013
我国胃癌早期诊断率低，发现时85%患者丧失手术机会
2008年人均GDP分布图
我国胃癌的发病情况
早期胃癌总体复发率为10%左右, 治疗后5年生存率可达90%
进展期胃癌总体复发率为50-70%,
治疗后5年生存率仍不到20%。
早期胃癌的发现与预后相关
胃癌预后与诊治时机密切相关
早检出、早诊断、早治疗 可以有效降低胃癌死亡率
二、胃泌素 -17 与胃癌

经典的转基因鼠试验：HG（成熟胃泌素）与腺癌 INS-GAS转基因鼠 HG
HP
8mon，11/13粘膜内癌
在HG（成熟胃泌素高于4倍）的刺激下，胃粘膜壁细胞数量增加， 胃酸分泌增多，5个月后壁细胞数量开始下降，进而发生萎缩、肠 化、上皮内瘤变，20个月后6/8只转基因鼠发展成胃体癌
Wang. et al. Gastroenterology, 2000, 118（1）
二、胃泌素 -17 与胃癌
转基因鼠试验：阻断胃泌素受体
INS-GAS转基因鼠
YF476
无CAG、GC
用YF476阻断CCK-2受体，可以抑制INS-GAS转基因鼠胃粘膜发生 萎缩、癌变，进一步证明了胃泌素及其受体在胃粘膜萎缩和癌变 过程中的作用
胃泌素（gastrins）研究历史

1905年，英国剑桥大学的生理学家 Edkins发现 1964年，Gregory 和 Tracy-功能与结构 分泌部位：胃窦G细胞 DNA片段： 17号染色体g 区，4.1kb，编码101个氨基酸
合成与分泌

二、胃泌素 -17 与胃癌

翻译后加工过程： 前胃泌素原（ preprogastrin ） 前胃泌素（progastrin） 甘氨酸延伸型胃泌素（glycine extended gastrin，G-Gly）： G-Gly34和 G-Gly17 成熟胃泌素（amidated gastrin）：G-34和G-17（80-90%）
一、胃蛋白酶原与胃癌

日本一项针对5567例志愿者研究发现， PGI ≤ 70ug/L 和 PGI/PGⅡ ≤3.0
方案筛选早期胃癌方案阳性预测值1.4%。
日本运用胃蛋白酶原PG的实例
1991年到2005年(15年期间)
检从 测 法 对年 无起 症︐ 状日 中本 年开 人始 群应 进用 行血 长清 期胃 的蛋 胃 癌白 早酶 筛原
二、胃泌素 -17 与胃癌
胃泌素-17（gastrin，G-17）

胃窦G细胞分泌，刺激胃酸分泌、促进细胞增殖 分泌水平受胃内pH值和胃窦G细胞数量影响

胃窦萎缩时，S-G-17降低
反映胃窦萎缩
GI7
Väänänen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003
二、胃泌素 -17 与胃癌
Isobe Y. Gastric Cancer 2011
我国胃癌早期诊断率低
原因：缺少有效筛查手段、内镜精查不够
亚洲消化道肿瘤发病趋势
食道癌
胃癌
结肠癌
GLOBOCAN 2012
诊 断
早期发现是肿瘤防治的关键


临床诊断Leabharlann Baidu
影像学诊断


内镜诊断
分子生物学诊断 其他诊断方法
内镜诊断
大多数早期胃癌能通过胃镜检查发现 普通胃镜
二、胃泌素 -17 与胃癌
胃癌组织可以分泌胃泌素及其受体CCK-B

胃癌细胞株：MGLVA1 ，ST16 ，MKN45，RD 19，AGS
McWilliams ,et al. Gut. 1998 Jun;42(6):795-8.
二、胃泌素 -17 与胃癌

人类胃癌及癌前病变组织存在胃泌素及受体CCK-2
胃窦
胃体
肠化
胃癌
胃泌素及其受体在癌前病变时就开始起作用，且各病变组织存在自分泌现象 279例胃癌病理标本，免疫组化分析 胃泌素表达阳性率：47.7%（133/279） 受体CCK-B表达阳性率：56.5%（158/279）
Henwood, et al. Br J Surg, 2001, 88（4） Hur, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006 Feb;132(2):85-91.
可以全面评估胃粘膜萎缩情况 可以提高胃癌诊断与筛查的准确性
反映胃体萎缩 反映胃窦萎缩 GI7
Väänänen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; Shiotani A. Int J Cancer 2005
PGI
二、胃泌素 -17 与胃癌
德国病例对照研究：胃癌组337例 对照组337例 检测S-G、CagA、IL-8等 结果：cut-off值（S-G）=38.88 pmol/L 胃癌组74例 对照组77例，检测G、pro-G cut-off值（S-G）=32PM； cut-off值（S-G）=122 pmol/L 丹麦Stanislaw的一项病例对照研究中，其诊断界限值为32 pmol/L