治疗应答的定义及克服耐药策略
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 了解患者依从性
• 对于拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗24周时部 分病毒学应答的患者：
• 可换用另一种更加强效的药物 (替诺福韦或恩替卡韦) • 或加用一种更加强效且无交叉耐药的药物
• 对于替诺福韦或恩替卡韦治疗48周时部分病毒学应 答的患者：
• 加用另一种药物以防止长期治疗出现耐药性
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
治疗24周时HBV DNA水平低于 2000 IU/mL
血清学应答
HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者发生 HBe血清转换
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
核苷(酸)类似物 (NUC) 长期(终身?)治疗
NUC长期治疗的监测
• 应在治疗12周时检测HBV DNA，随后每12~24周 检测一次
• HBV DNA降至实时PCR检测低限 (<10~15 IU/mL) 以下可防止耐药性的发生
• HBeAg阳性患者中，应每6~12个月检测一次 HBeAg和抗HBe
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
理想 • 在发生HBe血清转换的患者中
▪ 给予长期随访，以监测HBeAg阴性乙肝是否发生血清逆转 ▪ 每6个月检测一次HBsAg
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
HBeAg阴性患者的监测
• HBV DNA < 2000 IU/mL的病毒学应答常与肝病缓解相关 • HBV DNA实时PCR法检测不到 (<10~15 IU/mL)是理想的治
病毒反跳
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
HBV NUC耐药
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗应答的定义 及克服耐药的策略
Pr Jean-Michel Pawlotsky
CNR des Hépatites Virales B, C et Delta Laboratoire de Virologie INSERM U955 Hôpital Henri Mondor Université Paris 12 Créteil
NUC长期治疗
• 应选用最强效且耐药性最理想的药物作为 一线单药治疗：
• 替诺福韦 • 恩替卡韦
• 无论选择何种药物，使HBV DNA维持于实时 PCR检测不到的水平最为理想
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
原发无应答
Log HBV DNA +1.0
0.0 -1.0 -2.0 -3.0
抗病毒药物
1 log
-4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
原发无应答
• 阿德福韦治疗者中较常见
• 换用替诺福韦或恩替卡韦
NUC治疗应答
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
实时PCR的技术优势
• 无携带污染 • 检测敏感性更高 • 定量检测动态范围更广 • 精确与可重复性 • 高通量和自动化
定量检测范围
10
102
103
104
1百度文库5
106
107
108
109
Amplicor HBV Monitor v2.0 (罗氏)
HBV Hybrid-Capture II (Digene)
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答 病毒反跳 HBV NUC耐药
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
定量检测范围
10
102
103
104
105
106
107
108
109
Amplicor HBV Monitor v2.0 (罗氏)
HBV Hybrid-Capture II (Digene)
Ultra-sensitive HBV Hybrid-Capture II
Versant HBV DNA 3.0 (bDNA, 西门子)
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
Ultra-sensitive HBV Hybrid-Capture II
Versant HBV DNA 3.0 (bDNA, 西门子)
Cobas Taqman HBV (罗氏)
RealArt HBV LC PCR (Artus Biotech)
Abbot Real-time HBV (Abbott, 雅培)
疗结束后应答，且长期治疗发生HBsAg消失的可能性较大 • 若HBV DNA检测不到，那么每6个月检测一次HBsAg
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
原发无应答 病毒学应答
IFN治疗应答
治疗3个月时，HBV DNA水平较基 线降低少于1 log10 IU/mL
病毒反跳
Log HBV DNA +1.0
抗病毒药物
0.0 1 log
-1.0
-2.0
-3.0
1 log -4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
病毒反跳
• 依从性良好的患者发生病毒反跳与 病毒耐药有关
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
病毒学应答
Log HBV DNA +1.0
抗病毒药物
0.0 1 log
-1.0
-2.0
-3.0
LLD = 10~15 IU/ml
-4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
部分病毒学应答
Log HBV DNA +1.0
抗病毒药物
0.0 1 log
-1.0
-2.0
-3.0
LLD = 10~15 IU/ml
-4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
部分病毒学应答
病毒反跳
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
HBV NUC耐药
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
给予疗程确定的Peg-IFN 治疗48周
HBeAg阳性患者的监测
• 在治疗24周和48周及治疗结束后24周时，监测HBeAg和抗HBe • 期望结局是发生HBe血清转换，且ALT复常、HBV DNA
<2000 IU/mL • HBV DNA降至实时PCR法检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)更加
Versant HBV DNA 1.0 (kPCR, 西门子)*
*开发中
实时PCR的临床优势
• 取代了HBV DNA定性检测方法
• 临床实践中，常需对范围较广的HBV DNA进行精确 定量
• 治疗前HBV DNA高水平 • 治疗期间HBV DNA低水平
• 可对HBV DNA进行动态监测 (治疗期间病毒学应答)
病毒反跳
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
HBV NUC耐药
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
肝硬化和HCC的危险
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗终点
治疗终点
• 治疗：
▪ 必须将HBV DNA降至尽可能低的水平, 最好 低于实时PCR检测的低限 (10~15 IU/mL)
▪ 确保抑制病毒复制，以获得生化学、组织学 改善，防止发生并发症
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
• HBeAg阳性未获得HBe血清转换者和HBeAg阴性 患者：
▪ NUC治疗后维持HBV DNA检测不到 ▪ IFN治疗后持续HBV DNA检测不到
(下一期望终点)
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
• 拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦 治疗者中较少见
• 了解患者的依从性 • 若依从性良好，那么了解有无HBV耐药变异的可能 • 若发生耐药变异，则换用另一种更加强效且对耐药
变异有效的药物
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗终点
• HBeAg阳性和阴性患者：
▪ 持续HBsAg消失, 和/或发生抗HBs血清转换 (理想终点)
• HBeAg阳性患者
▪ 持久HBe 血清转换 (满意终点)
治疗目标
治疗目标
• 通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝 硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生 活质量和生存率
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗目标
• 为达到该治疗目标
▪ HBV复制被持续抑制 ▪ 慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生
• 对于拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗24周时部 分病毒学应答的患者：
• 可换用另一种更加强效的药物 (替诺福韦或恩替卡韦) • 或加用一种更加强效且无交叉耐药的药物
• 对于替诺福韦或恩替卡韦治疗48周时部分病毒学应 答的患者：
• 加用另一种药物以防止长期治疗出现耐药性
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
治疗24周时HBV DNA水平低于 2000 IU/mL
血清学应答
HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者发生 HBe血清转换
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
核苷(酸)类似物 (NUC) 长期(终身?)治疗
NUC长期治疗的监测
• 应在治疗12周时检测HBV DNA，随后每12~24周 检测一次
• HBV DNA降至实时PCR检测低限 (<10~15 IU/mL) 以下可防止耐药性的发生
• HBeAg阳性患者中，应每6~12个月检测一次 HBeAg和抗HBe
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
理想 • 在发生HBe血清转换的患者中
▪ 给予长期随访，以监测HBeAg阴性乙肝是否发生血清逆转 ▪ 每6个月检测一次HBsAg
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
HBeAg阴性患者的监测
• HBV DNA < 2000 IU/mL的病毒学应答常与肝病缓解相关 • HBV DNA实时PCR法检测不到 (<10~15 IU/mL)是理想的治
病毒反跳
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
HBV NUC耐药
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗应答的定义 及克服耐药的策略
Pr Jean-Michel Pawlotsky
CNR des Hépatites Virales B, C et Delta Laboratoire de Virologie INSERM U955 Hôpital Henri Mondor Université Paris 12 Créteil
NUC长期治疗
• 应选用最强效且耐药性最理想的药物作为 一线单药治疗：
• 替诺福韦 • 恩替卡韦
• 无论选择何种药物，使HBV DNA维持于实时 PCR检测不到的水平最为理想
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
原发无应答
Log HBV DNA +1.0
0.0 -1.0 -2.0 -3.0
抗病毒药物
1 log
-4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
原发无应答
• 阿德福韦治疗者中较常见
• 换用替诺福韦或恩替卡韦
NUC治疗应答
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
实时PCR的技术优势
• 无携带污染 • 检测敏感性更高 • 定量检测动态范围更广 • 精确与可重复性 • 高通量和自动化
定量检测范围
10
102
103
104
1百度文库5
106
107
108
109
Amplicor HBV Monitor v2.0 (罗氏)
HBV Hybrid-Capture II (Digene)
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答 病毒反跳 HBV NUC耐药
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
定量检测范围
10
102
103
104
105
106
107
108
109
Amplicor HBV Monitor v2.0 (罗氏)
HBV Hybrid-Capture II (Digene)
Ultra-sensitive HBV Hybrid-Capture II
Versant HBV DNA 3.0 (bDNA, 西门子)
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
Ultra-sensitive HBV Hybrid-Capture II
Versant HBV DNA 3.0 (bDNA, 西门子)
Cobas Taqman HBV (罗氏)
RealArt HBV LC PCR (Artus Biotech)
Abbot Real-time HBV (Abbott, 雅培)
疗结束后应答，且长期治疗发生HBsAg消失的可能性较大 • 若HBV DNA检测不到，那么每6个月检测一次HBsAg
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
原发无应答 病毒学应答
IFN治疗应答
治疗3个月时，HBV DNA水平较基 线降低少于1 log10 IU/mL
病毒反跳
Log HBV DNA +1.0
抗病毒药物
0.0 1 log
-1.0
-2.0
-3.0
1 log -4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
病毒反跳
• 依从性良好的患者发生病毒反跳与 病毒耐药有关
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
病毒学应答
Log HBV DNA +1.0
抗病毒药物
0.0 1 log
-1.0
-2.0
-3.0
LLD = 10~15 IU/ml
-4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
部分病毒学应答
Log HBV DNA +1.0
抗病毒药物
0.0 1 log
-1.0
-2.0
-3.0
LLD = 10~15 IU/ml
-4.0
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
部分病毒学应答
病毒反跳
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
HBV NUC耐药
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
给予疗程确定的Peg-IFN 治疗48周
HBeAg阳性患者的监测
• 在治疗24周和48周及治疗结束后24周时，监测HBeAg和抗HBe • 期望结局是发生HBe血清转换，且ALT复常、HBV DNA
<2000 IU/mL • HBV DNA降至实时PCR法检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)更加
Versant HBV DNA 1.0 (kPCR, 西门子)*
*开发中
实时PCR的临床优势
• 取代了HBV DNA定性检测方法
• 临床实践中，常需对范围较广的HBV DNA进行精确 定量
• 治疗前HBV DNA高水平 • 治疗期间HBV DNA低水平
• 可对HBV DNA进行动态监测 (治疗期间病毒学应答)
病毒反跳
经证实HBV DNA水平较最低值升高1 log10 IU/mL 以上
HBV NUC耐药
选择出发生氨基酸替代的HBV变异株， 导致对所服用的NUC敏感性降低
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
肝硬化和HCC的危险
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗终点
治疗终点
• 治疗：
▪ 必须将HBV DNA降至尽可能低的水平, 最好 低于实时PCR检测的低限 (10~15 IU/mL)
▪ 确保抑制病毒复制，以获得生化学、组织学 改善，防止发生并发症
病毒学应答 原发无应答 部分病毒学应答
NUC治疗应答
治疗48周内，HBV DNA降至实时PCR 检测不到的水平 (<10~15 IU/mL)
治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降 低少于1 log10 IU/mL
治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐 药基因屏障), HBV DNA水平较基线降 低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍 可检测到
• HBeAg阳性未获得HBe血清转换者和HBeAg阴性 患者：
▪ NUC治疗后维持HBV DNA检测不到 ▪ IFN治疗后持续HBV DNA检测不到
(下一期望终点)
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
• 拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦 治疗者中较少见
• 了解患者的依从性 • 若依从性良好，那么了解有无HBV耐药变异的可能 • 若发生耐药变异，则换用另一种更加强效且对耐药
变异有效的药物
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗终点
• HBeAg阳性和阴性患者：
▪ 持续HBsAg消失, 和/或发生抗HBs血清转换 (理想终点)
• HBeAg阳性患者
▪ 持久HBe 血清转换 (满意终点)
治疗目标
治疗目标
• 通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝 硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生 活质量和生存率
(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42)
治疗目标
• 为达到该治疗目标
▪ HBV复制被持续抑制 ▪ 慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生