洋地黄类药物在心衰中的应用

Am Heart J. 2004; 148: 43-51
三.洋地黄药物在临床的应用史
应用逐年减少的原因

认为地高辛不能降低病死率 对地高辛毒性的顾虑


各类会议极少关注
ACEI. ARB. BB. CRT的强势宣传 没有制药公司的推动
三.洋地黄药物在临床的应用史
洋地黄的使用方法：
旧的观点：把达到最大疗效而不出现毒性反应的状态称 为洋地黄化，所需的量即洋地黄化量或饱和量。而且 认为除非给足洋地黄化量，不然难以获得正性收缩能 作用的效果。 现在观点：洋地黄正性收缩能作用与剂量成线性关系， 而非全或无状态。即小剂量洋地黄有小作用，大剂量 有太作用，洋地黄中毒有坏作用。洋地黄用到一定剂 量，心功能好到一定程度就停止了，再加大剂量也不 易提高，只有引起毒性反应。
心衰住院率，对死亡率无效
（IIa类推荐，B）
European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442
六.心衰中洋地黄类药物使用总结
1.掌握适应症和禁忌症 2.有条件的需要监测SDC 3.使用时需要权衡肾脏功能、药物的相互作用
七.使用洋地黄类药物的禁忌症
绝对禁忌症：
洋地黄过敏和中毒
中国临床信息参考
二.洋地黄类药物的作用机制
1.正性肌力作用： A.与细胞膜上Na-K-ATP酶相结合并抑制其活性 B.细胞内Na+量增多，K+量减少 C.胞内Na+量增多后，启动Na+-Ca2+双向交换机制 D.Na+外流增加，Ca2+内流增加。 E.结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储 存增多。 在强心甙作用下，心肌兴奋时，有较多的Ca2+释放；心肌 细胞内Ca2+浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌 收缩力。
三.洋地黄药物在临床的应用史
1542年 用digitalis名（foxglove） 1785年 用于水肿、心衰 >200年 的临床应用
目前口服制剂基本为地高辛
三.洋地黄药物在临床的应用史
目前洋地黄类药物使用减少
OPTIMIZE-HF 注册登记 仅30％心室收缩功能下降者住院前用地高辛 仅8％有心衰表现者出院前加用地高辛
二.洋地黄类药物的作用机制
2．负性频率作用： A.对慢性心衰患者而窦律较快者尤为明显
B.直接激活迷走神经活性，反射性降低交感神经活性
C.这主要是增敏窦弓压力感受器的结果（心衰时窦弓反射 受到抑制）
二.洋地黄类药物的作用机制
3.心脏电生理作用： A.通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，
三.洋地黄药物在临床的应用史
洋地黄的使用方法：

使用地高辛5天后需要监测SDC（血药浓度） 目前认为血药浓度0.7～1.1 ng／ml时药物剂量较为合 适，最多SDC不超过1.3ng／ml
百度文库
肾功能不全患者需要权衡
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
1.PROVED试验：参加试验113例心衰患者(为窦性心律、
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
DIG试验中地高辛和安慰剂治疗的因心衰恶化死亡率和再住院率
Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525–533
五.关于地高辛在心衰指南中的地位
地高辛推荐级别 2005、2009 ACC/AHA：为IIa类 2001 ACC/AHA：为I类
2009 ACC/AHA guideline, circulation 2009;119;1977-2016
五.关于地高辛在心衰指南中的地位
2005 ESC： 房颤及任何程度的有症状的心衰，无论有无左室功能不 全，洋地黄类药物都是其适应症，可以减慢室率，改善 心功能和症状（推荐为IB类，C） 房颤患者地高辛和β-阻滞剂合用优于单用其中一种（推 荐为IIa 类，B） 在左室收缩功能不全并已接受ACEi， β -阻滞剂和利尿 剂治疗的患者，地高辛对死亡率无效，但能减少住院率， 特别是心衰恶化住院（推荐为IIa 类，A）
心功能分级II到III级、左室射血分数<0．35的心衰患者)， 试验前均服用地高辛和利尿剂，待病情稳定一个时期后 随机分为两组：一组治疗不变，另一组停用地高辛改服 安慰剂，继续服用利尿剂。观察时间12周。结果显示： 安慰剂组运动时间明显缩短，治疗无效者明显增多，心 率、体重和血肌酐增加，左室射血分数降低。两组上述 指标差别均有统计学意义。
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
3.DIG试验：观察了6800例窦性心律、左室射血分数≤0.45，
及988例窦性心律、左室射，血分数>0.45的心衰患者，
在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或 安慰剂，随访28~58个月(平均37个月)，结果显示，地高
辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率(P=0.80)，但有
降低窦房结自律性；减慢房室结传导速度，延长其有效
不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤 或心房扑动的心室率
B.通过抑制Na-K-ATP酶，使最大舒张电位减小，接近阈电
位，导致自律性增加——提高普肯野纤维自律性 C.由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动过速和
房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤
颤；缩短普肯野纤维有效不应期。
二.洋地黄类药物的作用机制
4、对神经内分泌系统的影响
A.可抑制心力衰竭时内分泌系统的过度激活，增加迷走神
经的活性，降低交感神经的兴奋性。 B.心力衰竭病人使用地高辛后，肾素活性下降，AngⅡ和
醛固酮水平降低；多种血管活性物质如：精氨酸加压素
等活性降低；血浆去甲肾上腺素浓度下降；心利钠肽分 泌增加，心利钠肽受体的敏感性增加；心肺压力感受器 的敏感性得到改善。
洋地黄类药物在心衰中的应用
安徽池州市人民医院 心内科 何金峥
一.常见的洋地黄类药物
1.速效型 西地兰——静脉注射后10-30分钟起效，1-3小时作用达高峰， 可持续2-5小时。主要经肾脏排泄。半衰期33~36小时。 2.缓效型制剂 地高辛——口服后0.5-2小时起效，血药浓度达峰时间为2-3 小时，获最大效应时间为4-6小时。主要以原形经肾排泄。 半衰期为32-48小时。奎尼丁、（口服）氯霉素、红霉素、 四环素可使药物浓度明显升高，维拉帕米、胺碘酮、哌唑 嗪等也使血药浓度升高。 毒毛花苷K 洋地黄叶
相对禁忌：
肥厚型梗阻性心肌病
单纯的二尖瓣狭窄（窦性心律）
预激综合征及合并旁道的房扑、房颤 低钾低镁血症 病窦及二度以上的AVB 急性心肌梗死的24h内 急性心肌缺血期
减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(P=0.06)；还可改善 运动耐量及左室功能，减少患者因心力衰竭加重的住院 率28％(P<0.001)；对LVEF>0.45的舒张功能不全者无不 良后果，其效果与LVEF≤0.45者相同。
Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525–533
N Engl J Med, 1993, 329：1-7
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
另外，进一步分析上述两个研究，并评估了三组不同的
SDC(血药浓度)( 0.5 mg／ml<SDC一<0.9mg／ml；0.9 mg／ml<SDC≤1.2 mg／ml；SDC>1.2 mg／ml )的心衰
情况，发现心衰的改善与血清地高辛浓度无关。
J Am Coll Cardiol, 1993, 22：955-962
四.关于地高辛治疗心衰的临床研究
2.RADIANCE试验：参加试验178例心衰患者(为窦性心律、 心功能分级II到III级、左室射血分数<0．35的心衰患者)， 试验前均服用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和地高 辛，待病情稳定一个时期后随机分为两组：一组治疗不 变，另一组停用地高辛改服安慰剂，其他治疗不变。观 察时间12周。试验结果表明：安慰剂组运动时间明显缩 短，治疗无效者明显增多，安慰剂组心衰恶化者23例， 而对照组仅4例。此外，安慰剂组左室射学分数降低、 心率增快和生活质量降低，与对照组比较，其差别均有 统计学意义。
European Heart Journal (2005) 26, 1115–1140
五.关于地高辛在心衰指南中的地位
ESC 2008
心衰症状
+ 房颤：控制心室率
房颤 + LVEF< 40%：+β 阻滞剂控制心室率 （I类推荐，C）
心衰症状
+ 窦率 + LVEF < 40%：提高生活质量，降低