地高辛治疗慢性心衰研究进展-张麟

• 地高辛的常规起始剂量为0.125-0.25mg/d，对于大于 70岁、肾功能受损或低体重的患者，地高辛的起始剂 量为每天或隔天0.125mg，使血清地高辛浓度维持在 0.5-1.0ng/ml。
地高辛血药浓度监测
Beijing Chaoyang Hospital
• 地高辛的治疗窗很窄，由于老年人可能存在肾功能不全、 低体重，所以应在地高辛初始治疗后密切监测血药浓度。 • 指南推荐地高辛的常规起始剂量为0.125-0.25mg/d，对于 大于70岁、肾功能受损或低体重的患者，地高辛的起始剂 量为每天或隔天0.125mg。
• 尽管传统的地高辛血药浓度被界定为0.8-2ng/ml，2009年
ACC/AHA指南推荐心衰患者地高辛血药浓度应维持在0.51ng/ml。
地高辛治疗窗很窄的原因-1?
Beijing Chaoyang Hospital
•
对一个家族性扩张型心肌病家系(49
个成员，6代18个患者)、139个散发 扩张型心肌病患者和450例正常人进 行M2乙酰胆碱受体基因编码区的筛 查(CHRM2基因).
12/13项关于临床症状的试验表明心衰患者应用地高辛可以明显改善临床症状.
Hood WB Jr, Dans AL, Guyatt GH, et al. J Card Fail.2004; 10: 155-164.
地高辛的临床应用受到挑战?
Beijing Chaoyang Hospital
CIBIS-II-试验
地高辛相关研究-DIG试验-3
Beijing Chaoyang Hospital
Fig 1. Mortality in the Digoxin and Placebo Groups 1997年地高辛研究组对美国和加拿大302个临床 中心的6800例有心衰症状且LVEF<45%的患者进行 平均37个月的随访，其中实验组在应用利尿剂和 ACEI类药物基础上加用地高辛，平均0.25mg/d， 结果显示地高辛不能减少心衰患者的死亡率. 但可以降低全因以及由于心衰恶化 所致的住院风险。两组之间比较 P<0.001。至此，奠定了地高辛在 心衰治疗中的地位。
Beijing Chaoyang Hospital
Fig. 2. Odds ratios with 95% confidence intervals for hospitalization for worsening heart failure in 4 controlled trials of digoxin versus placebo. 4项地高辛与安慰剂的对照试验表明应用地高辛可以降低因心衰恶化导致的住院.
Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997; 336: 525-533.
地高辛相关研究-DIG试验-4
Beijing Chaoyang Hospital
地高辛降低因舒张性心衰恶化的住院率
Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997; 336: 525-533.
地高辛治疗窗很窄的原因-2?
Beijing Chaoyang Hospital
1.所有G722C突变患者血清M2受体的自 身抗体为阳性, 并且平均滴度显著高 于散发病例中的非突变者和正常人. 提示: 突变的M2乙酰胆碱受体基因
和自身抗体的产生高度相关.
2. 对研究对象3年的生存数据进行 Kaplan-Meier生存分析，结果显示:
2012年通过英国健康促进 网络回顾性分析1986年至 2008年间17707例男性和 19227例女性心衰患者， 发现应用地高辛对不同性 别间全因死亡率无统计学 差异。
Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. N Engl J Med. 2002;347:1403-1141. Flory JH, Ky B, Haynes K, et al. BMJ Open. 2012; 13:2:e000888.
Khand AU, Rankin AC, Martin W, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1944-1951.
2009年ACC/AHA关于慢性心衰指南
Beijing Chaoyang Hospital
• 心衰患者在充分给予ACEI、β 受体阻滞剂的基础上持 续出现症状时应加用地高辛；在严重心衰的初始治疗 或当ACEI类药物和β 受体阻滞剂起效后但仍有心衰症 状时应加用地高辛。
39%
19%
• 应用地高辛可以延长心衰的稳定
• 两组运动时间相差100s, p=0.003,
期，也就是延长治疗失败的时间.
应用地高辛可以明显改善运动耐量.
另外,持续应用地高辛可以降低体重，减慢心率，增加LVEF.
Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955-962.
地高辛在心衰合并房颤的研究-1
Beijing Chaoyang Hospital
房颤-心衰研究组2001-2007年开 展了多中心随机对照试验，该研 究共纳入全球123个中心的1376例 LVEF≤35%的充血性心衰合并房颤 的患者，分别给予复律和控制心 室率治疗。复律组采用电复律或 药物复律，胺碘酮维持；控制心 室率组应用β 受体阻滞剂和地高 辛控制心室率。经过37个月的随 访发现与控制心室率相比，复律 治疗并不能降低心血管死亡率以 及脑卒中、心衰恶化的发生率。 此后控制心室率在心衰合并 房颤患者治疗中的地位日益显著， 所用药物主要包括地高辛和β 受 体阻滞剂。
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地高辛治疗慢性心衰的研究进展
我们的发现:洋地黄治疗窗很窄的可能原因?
北京朝阳医院
2013.12.22
张麟
洋地黄类药物的发现
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William Withering (1741-1799) 英国植物学家、 化学家、医生、 因发现洋地黄而闻名。
MERIT-HF-试验 Carverdilol-US-试验 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛等β 受体阻滞 剂在心衰治疗中的地位不断得到肯定. 地高辛治疗心衰的地位受到挑战和质疑？
地高辛相关研究-7
Beijing Chaoyang Hospital
total mortality and heart failure hospitalization by digoxin
Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2667-77.
地高辛在心衰合并房颤的研究-2
Beijing Chaoyang Hospital
地高辛 地高辛+卡维地洛
Khand等对47例心衰合并房颤患者分别给予地高辛和卡维地洛治 疗，结果联合治疗组能明显控制静息状态和运动时心室率。
Dhaliwal 等对2002-2004年间在美国德克萨斯州3家医院诊治的347例应用β 受体 阻滞剂和ACEI类药物，LVEF≤45%的心衰患者进行一年以上的随访，结果发现在 应用β 受体阻滞剂和ACEI类药物的基础上加用地高辛不能降低复合终点事件的发
生率，不能降低心衰住院率和总体死亡率。
Dhaliwal AS, Bredikis A, Habib G, et al. Am J Cardiol 2008; 102: 1356-1360.
•
该家系成员中所有患者均存在G722C 杂合突变，使得第176位的半胱氨酸 被色氨酸替代，而散发病例及正常 对照的测序结果未发现突变.
Zhang, L; Hu, AH; Yuan, HX; Cui, L; Miao, GB; Yang, XC; Wang, LF; Liu, JC; Liu, XL; Wang, SY; Zhang, ZY; Liu, LS; Zhao, RR; Shen, Y. A missense mutation in the CHRM2 gene is associated with familial dilated cardiomyopathy. CIRCULATION RESEARCH 20 102 (11): 1426-1432. 2008.
地高辛相关研究-8
Beijing Chaoyang Hospital
Leabharlann Baidu
2003年Rathore等发现不同血清地高辛浓度对心衰患者的全因死亡率有不同的影 响。当SDC 0.5-0.9ng/ml时，死亡率明显降低，此后患者死亡率随着血清地高辛 浓度的升高而逐渐升高。
Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al.. JAMA. 2003; 289: 871-878.
地高辛相关研究-9
Beijing Chaoyang Hospital
降低全因死亡率
降低心血管病住院率
降低心衰住院率
Ahmed等对1991-1993年地高辛研究试验进行事后分析，982例应用地高辛，
血清地高辛浓度（0.5-0.9ng/ml）的心衰患者，对照组982例服用安慰剂的心 衰患者。对长达5年的随访资料，进行cox回归分析，结果显示:低血清地高辛 浓度可明显降低心衰患者死亡率、心血管病住院率和心衰住院率。
• 慢性稳定心衰患者，继续服用 地高辛可以明显减少心衰恶化.
• 两组运动时间相差42s, p=0.033，有统计学意义.
Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. N Engl J Med 1993; 329: 1-7.
地高辛相关研究-PROVE试验-2
Beijing Chaoyang Hospital
Ahmed A, Pitt B, Rahimtoola S, et al. Int J Cardiol 2008; 123: 138-146.
地高辛相关研究-10
Beijing Chaoyang Hospital
2002年post hoc分析DIG 试验中6800例患者中性别 在地高辛治疗效果差异中 的作用。发现与男性心衰 患者相比，在女性患者应 用地高辛可使死亡率增加 20%。
基因突变者的死亡率明显高于非突
变者，死亡原因多为猝死、恶性心 律失常和心力衰竭.
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地高辛治疗窗很窄的原因-3?
Beijing Chaoyang Hospital
1.经治的四例患者,对洋地黄的治疗没有任何反应?
2.年龄最小的只有13岁,全心衰竭,左室射血分数只有16%;
3.其它经治病例分析:
地高辛的作用机制
Beijing Chaoyang Hospital
内源性和外源性洋地黄 抑制
Na+-K+-ATP酶
Na+-K+-ATP酶功能 异常与治疗窗?
心肌细胞 血流动力学效应 神经激素效应
Na+-Ca++交换 细胞内钙升高
迷走神经
电生理效应
地高辛相关研究-RADIANCE试验-1
Beijing Chaoyang Hospital
Hood等进行了地高辛荟萃分析，共纳入13个研究，随访时间超过7周的随机 双盲对照试验，共7896人。其中8项试验结果表明地高辛对死亡率没有影响。
Hood WB Jr, Dans AL, Guyatt GH, et al. J Card Fail.2004; 10: 155-164.
地高辛相关研究-荟萃分析-6
地高辛相关研究-荟萃分析-5
Beijing Chaoyang Hospital
Fig. 1. Odds ratios with 95% confidence intervals for mortality in 8 randomized controlled trials of digoxin versus placebo.
Khand AU, Rankin AC, Martin W, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1944-1951.
地高辛在心衰合并房颤的研究-3
Beijing Chaoyang Hospital
地高辛
地高辛+卡维地洛
Figure B. 地高辛和卡维地洛联合治疗组能明显控制亚极量运动时心室率。