芳酸类药物的分析

弱酸； —X、—NO2等吸电子取代基存在使
酸性增强
（二）化学性质
—CH3、—NH2 、—OH等斥电子取
代基存在使酸性减弱
邻位取代>间位、对位取代，尤其是 邻位取代了酚羟基，由于形成分子
内氢健，酸性大为增强
（二）化学性质
2. 芳酸碱金属盐易溶于水，
水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，
所以其含量测定方法为双相滴定 法或非水碱量法。
第五章 芳酸类药物的分析
第一节 结构与性质 第二节 鉴别试验
第三节 特殊杂质检查 第四节 含量测定
R COOH
羧 酸
R NH2
脂肪胺
COOH
NH2
芳酸
芳胺
常见的芳酸类药物 (可分3类） 水杨酸类
消毒药 解热镇痛药
COOH OCOCH3
COOH OH
水杨酸 （pKa2.98）
阿司匹林（pKa3.49）
E. 450.0mg
反应摩尔比为1∶1
cM T n 0.1 mol L 180 .16 g mol 1 18.02 g L 18.02 mg ml
T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数
c——滴定液浓度，mol/L M——被测物的摩尔质量，g/mol n——1mol 样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比 为1∶n

2、重氮化—偶合反应
芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物
R
鉴别
NH2
Ar
HCl NH2 NaNO 2
OH 萘酚
-
重氮盐
橙黄～猩红色
鉴别
COONa
直接：
重 氮 化
OH
对氨基水杨酸钠
盐酸普鲁卡因
NH2 对氨基水杨酸钠?
间接：
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
3、水解反应
优点： 消除了酯键水解的干扰 缺点： 酸性杂质干扰尚存在
含量
3. 两步滴定法
阿司匹林片、阿司匹林肠溶片
如阿司匹林片的测定：
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量 （约相当于阿司匹林 0.3g ），置锥形瓶中，加 中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振 摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液 3 滴，滴加
＝Na2SO4＋2H2O
反应摩尔比为1∶1 本法消除了酸性杂质的干扰，
降低了 酯键水解的干扰
片剂含量测定结果的计算
含量
每片含量 标示量 % 100 % 标示量 测得量（ g） 平均片重（ g） 供试品重（ g） 100 % 标示量（ g / 片）
T（V0 V）F 平均片重 ms 标示量 % 100 % 标示量
Ar
+ N Cl
N+ NaCl+ 2 H2O
含量
三、紫外分光光度法
1. 直接紫外分光光度法 ***注射液 Ch.P（2000）
2. 柱分配色谱—紫外分光光度法
USP（25）阿司匹林胶囊 可同时定量 测定阿司匹林和水杨酸
水杨酸的限量测定
固定相：FeCl3, SA保留，冰醋酸洗脱， 306nm测水杨酸的量
E. 亚铁氰化钾
***测定阿司匹林片和栓中药物的含量
可采用的方法是（BC） A. 重量法
B. 酸碱滴定法
C. 高效液相色谱法 D. 络合滴定法
E. 高锰酸钾法
*** 两步滴定法测定阿司匹林片的含
量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L） 相当于阿司匹林（分子量 =180.16）的
量是（A）
A. 18.02mg C. 90.08mg B. 180.2mg D. 45.04mg
具芳伯氨基的药物可用重氮化 —偶合反应 鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。
第二节 鉴别试验
1、FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基
的药物
OH R
Ar OH FeCl3
pH4～6
紫堇色铁配位化合物
鉴别
直 接 FeCl3 反应 ：
水杨酸(紫堇色)
酚 羟 基
对氨基水杨酸钠(紫红色) 水杨酸二乙胺 对乙酰氨基酚 (蓝紫色)
一、水杨酸中苯酚的检查
1. 杂质来源
原料残存（生产过程中原料反应不完全）
特杂
2. 检查方法——标准对照法 原理 苯酚在碱性条件下可被铁氰化
钾氧化为苯醌，进一步与 4- 氨基安替 比林缩合 有色产物（CHCl3萃取比色)
限 量wenku.baidu.com： 0.10%
（USP用 HPLC 检查 ）
特杂
二、阿司匹林中水杨酸的检查 1. 杂质来源（ 有毒、氧化为醌有色物质） 原料残存（生产过程中乙酰化不完全） 水解产生（贮存过程中水解产生）
水杨酸类
COONa
COO OH
+ (C2H5)2NH2
OH
水杨酸二乙胺
NH2 对氨基水杨酸钠?
苯甲酸类 防腐药
COOH
COONa
苯甲酸（pKa4.20） 苯甲酸钠
苯甲酸类
COOH H2NO2S NH(CH2)3CH3
O
布美他尼
其他芳酸类
CH3 CHCH2 CH3
CH CH3
COOH
布洛芬
第一节 结构与性质
阿司匹林 Na 2 CO 3 水杨酸钠 醋酸钠

鉴别
水杨酸（白色 ） 醋酸臭气
COOH OCOCH3
硫酸
阿司匹林 水杨酸 水煮

COOH
+
FeCl3
阿司匹林（pKa3.49）
+
2OH-
鉴别
4、溴代反应
COONa OH
Br
+ 3Br2
NH2 对氨基水杨酸钠?
的含量测定
含量
2. 水解后剩余滴定法
酯的一般含量测定方法
阿司匹林原料药
USP（25）方法：取本品约1.5g，精密 称定，加入NaOH滴定液（0.5mo1/L） 加酚酞指示液，用H2SO4滴定液
50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷， （0.25mo1/L）滴定剩余的NaOH ，并
将滴定结果用空白试验校正。每1ml的 NaOH滴定液（0.5mol/l）相当于
45.04mg的C9H8O4。
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH COONa OH
含量
+ CH3COONa
剩余滴定： 2NaOH（过量）＋H2SO4
＝Na2SO4＋2H2O
含量
水解后剩余滴定法
反应摩尔比为1∶2
每1 ml的NaOH滴定液（0.5 mol/l）相当于
45.04 mg 的C9H8O4
鉴别
直 接 FeCl3反应 ： 芳 羧 基
COOH
碱式苯甲酸铁盐
+
FeCl3
+
2OH-
的赭色沉淀
加稀盐酸
白 色
间 接 FeCl3反应 ：
阿司匹林 [鉴别] Ch.P（2000）
鉴别
取本品约0.1g，加水10ml，
煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，
即显紫堇色。
COOH OCOCH3
阿司匹林 水杨酸
一、结构分析
包括：芳酸、芳酸盐、芳酸酯
共同点：苯环、羧基
不同点：不同的取代基（如酚羟基、
芳伯氨基等）
二、性质
（一）物理性质 （1）固体 （2）溶解性 游离芳酸类兽药几乎不溶于水， 具有一定的熔点
易溶于有机溶剂；
芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水， 难溶于有机溶剂。
（二）化学性质
1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，其 pKa在3～6之间，属中等强度的酸或
IR
阿司匹林（pKa3.49）
3000
2000
1800
1600
1000
800
υO-H 3100~2500 cm-1
羧基υc=o 1690 cm-1 芳环邻二取代δC-H 750 cm-1
酯 υc=o 1760 cm-1
芳环υc-c 1610, 1485 cm-1 δO-H 920 cm-1
第三节 特殊杂质检查
3. 芳酸酯可水解，利用其水解
得到酸和醇的性质可进行鉴别； 化 利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠 学 的性质，可用水解后剩余滴定法测定 性 其含量； 质 芳酸酯类药物还应检查因水解 而引入的特殊杂质。
（二）化学性质
4. 取代芳酸类药物可利用其取代基
的性质进行鉴别和含量测定。如:
具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；
四、HPLC
1. 阿司匹林栓剂 Ch.P（2000）
离子抑制 色谱法
内标法定量
2. 对氨基水杨酸钠 USP（25）
离子对反相 HPLC 内标法定量
3. 酚磺乙胺 Ch.P（2000）
正相 HPLC 内标法定量
***鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试
液是（C） A. 碘化钾
B. 碘化汞钾
C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁
HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，
至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，
乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙
醚20m1，继续用HCl滴定液(0.5mo1/L)滴定， 随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每 1ml的HCl滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg 的C7H5NaO2。
特杂
2. 检查方法 ——标准对照法
反应原理：酚羟基可直接与高铁盐Fe3+反应 限 量
原料：0.1%；
阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%；
阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）
特杂
其他杂质：
乙酰水杨酸酐（ASAN） 乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）
水杨酰水杨酸（SSA）
第四节 含量测定
一、中和法
乙醚的作用是：萃取反应生成的
苯甲酸，使水相中的中和反应进 行到底滴定中要强力振摇。随着
滴定不断进行，苯甲酸不断被萃
取入有机溶剂层，使滴定反应完 全，终点清晰。
优点：消除了反应产物的干扰
含量
二、亚硝酸钠滴定法 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳
酰氨基水解或硝基还原）的药物
Ar
NH2 + NaNO2 + 2 HCl
***含量测定方法(Ch.P 2000）为: A. 直接中和滴定法 B. 两步滴定法 C. 两者均可 D. 两者均不可
阿司匹林片（B） 阿司匹林原料药（A） 阿司匹林栓剂（D） 阿司匹林肠溶剂（B）
A．两步酸碱滴定法 B．直接酸碱滴定法
中性乙醇 1. 直接滴定法 S p Ka 3～ 6 sol
sol
酚酞
S sol Sample Solution 乙醇
终点
中性乙醇

酚酞
N
酚酞 NaOH滴定 终点 NaOH 滴定
阿司匹林
Ch . P（2000）
*** 苯 甲 酸 钠 的 含 量 测 定 ， Ch.P
（ 2000 ）采用双相滴定法，其所用 的溶剂体系为（D） A. 水—乙醇 B. 水—冰醋酸
C. 水—氯仿
E. 水—丙酮
D. 水—乙醚
*** 双相滴定法可适用的药物为（E）
A. 阿司匹林
B. 对乙酰氨基酚 C. 水杨酸
D. 苯甲酸
E. 苯甲酸钠
OH Br NH2 Br
+ 3HBr+CO2
5、特殊反应 分解产物的反应
鉴别
苯甲酸钠 H 2 SO 4 苯甲酸
管壁凝结成白色升华物

仪器法
UV TLC
鉴别
HPLC
UV λmax:
CH3 CHCH2 CH3 CH CH3 COOH
265nm、273nm
TLC
COOH OCOCH3
仪器法 鉴别
阿司匹林直接滴定法
OCOCH3
+H2O
（1）测定方法及计算
含量
Ka=3.27×10-4 ；反应摩尔比为1∶1
（2）讨论 ① 中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键
水解。“中性”是对中和法所用的指示
剂而言
② 优点：简便、快速
含量
缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、 快速滴定）
酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过 高或制剂分析，只能用于合格原料药
第
一
两步滴定法
酒石酸 枸橼酸 水杨酸 醋酸
COOH OCOCH3
含量
步
中
+ NaOH
钠盐 + H2O
和
COONa
+NaOH
OCOCH3
+H2O
两步滴定法 含量
第二步 水解后剩余滴定
COONa OCOCH3 COONa
+NaOH
OH
(定量过量）? ©
+ CH3COONa
含量
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4
剩余滴定：
4. 双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠
COONa
Ch.P(2000)
COOH
水—乙醚
+ HCl
COONa OH
+ NaCl
+ CH3COONa
溶剂：水——乙醚
COONa
COOH HCl
+
+ NaCl 水—乙醚 取本品 1.5g，精密称定，置分液漏斗中，
加水25m1、乙醚50ml及甲基红指示液2滴，用
NaOH滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色， 再精密加 NaOH 滴定液（ 0.1mol/L ） 40m1 ，
置水浴上加热 15分钟并时时振摇，迅速放冷至 室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将 滴定的结果用空白试验校正。每lml的NaOH滴
定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
含量
取本品约 0.4g ，精密称定，加中
性乙醇 （对酚酞指示液显中性） 20ml ，溶
解后，加酚酞指示液 3 滴，用氢氧化 钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。
每 lml 的氢氧化钠滴定液（ 0.1mo1/L ）相当
于18.02mg的C9H8O4。
含量
COOH OCOCH3
+NaOH
COONa
醇中
酚酞