慢性咳嗽病因的诊断思路及治疗策略(赖克方)

通过动态监测食管pH值的变化，获得食管pH<4占总的监测时间的百分比、立位、卧位时食管pH<4的时间百分比、24 h食管pH<4的次数、最长返流时间、反流时间>5 min的次数等6项参数，最后以Demeester积分表示反流程度。检查时实时记录返流相关症状，可以获得反流与咳嗽症状的相关概率（SAP），明确反流时相与咳嗽的关系。国外健康人正常Demeester积分<14.72，国内参考值<12.70，反流症状相关系数<75%。
（三）肺功能检查
通气功能和支气管舒张试验可帮助诊断和鉴别气道阻塞性疾病，如哮喘、慢性支气管炎和大气道肿瘤等。常规肺功能正常，可通过激发试验诊断CVA，但要注意的是，不能单纯依赖支气管激发试验来诊断CVA。由于肺功能检查在其它地方有详细的介绍，在此不再重复。
附图5诱导痰细胞学检查，HE染色，400，A：正常人，B：嗜酸细胞性支气管炎患者，C：咳嗽变异型哮喘，D：典型支气管哮喘患者（广州呼研所）
急性咳嗽病因相对简单，最常见原因为普通感冒，其次为急性支气管炎、变应性鼻炎、急性鼻窦炎等。亚急性咳嗽常见原因为感冒后咳嗽（又称之为感染后咳嗽），其它如亚急性鼻窦炎、支气管哮喘等。原因较多，通常可分为二类：一类为初查X线胸部影像有明确病变者，如肺炎、肺结核、肺癌等。另一类为胸部影像无明显异常，以咳嗽为主要或惟一症状者，即通常所说的不明原因慢性咳嗽（简称慢性咳嗽），本文主要讨论此类慢性咳嗽。
（三）慢性咳嗽病因诊断思路
1、重视病史和查体包括耳鼻喉、消化系统病史、职业接触史及用药史的询问，通过病史询问缩小诊断范围，有时病史可直接提示相应病因，如吸烟史、暴露于环境刺激因素或正服用ACEI类药物。不仅详细了解咳嗽性质、节律和咳嗽时间，以及其发作性特征及诱发因素，还应仔细询问呼吸系统和肺外伴随症状，如咽痒、鼻塞、流涕，有无腹胀、反酸，反食。了解咳痰液的数量、颜色、气味及性状对诊断咳嗽具有重要的诊断价值。痰量较多、咳脓性痰者应首选考虑呼吸道感染性疾病。
三、慢性咳嗽的相关检查
理论上，几乎与呼吸系统疾病有关的检查均可作为慢性咳嗽的病因检查，但本文主要介绍几种与慢性咳嗽病因诊断最为密切和常用的检查，如诱导痰检查、肺通气功能+气道激发试验、24 h食管pH值测定、咳嗽激发试验等。
（一）Leabharlann Baidu像学检查
建议将X线胸片作为慢性咳嗽的常规检查，这样可以避免肺部重要病变的诊断延误或误诊、漏诊。如发现器质性病变，根据病变特征选择相关检查。X线胸片能确定肺部病变的部位、范围与形态，甚至可确定其性质，得出初步诊断，指导经验性治疗和相关室检查。X线胸片如无明显病变,则按慢性咳嗽诊断程序进行检查（见慢性咳嗽诊断程序）。高分辨CT有助于诊断早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。
欧美研究者报导GERC占慢性咳嗽病因相当大的比例，高达20-41%,而日本慢性咳嗽患者中GERC所占比例极低（0.5%）(附图2)。广州呼研所最近完成的一个慢性咳嗽病因诊断研究显示，EB是慢性咳嗽的首位原因（22%），其它常见病因包括PNDs（17％）、CVA（14％）、GERC（12％）等，与欧美报导类似。GERC虽然没有欧美报导的那么高，但明显高于日本（附图3）。因此，病因分布的差别可能与病例来源、种族、地域、生活习惯或诊断方法等因素有关。
虽然社区中存在大量的慢性支气管炎患者，但真正因为慢性咳嗽问题前来医院诊治的患者并多见，患者到医院时往往已发展到阻塞性肺气肿阶段。事实上，在呼吸内科门诊的不明原因慢性咳嗽患者中，慢性支气管炎仅占5%左右。
图1.美国慢性咳嗽病因布(Irwins R, et al. Am Rev Respir Dis,1990)
7、根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效时再选择有关检查。经相应治疗后咳嗽缓解，病因诊断方能确立，另外部分患者可同时存在多种病因。如果患者治疗后，咳嗽症状部分缓解，应考虑是否合并其它病因。经济状况不佳或检查条件不具备时，必要时可根据临床特征进行诊断性治疗,但治疗无效时应及时到有条件的医院进行检查诊断，以免延误病情。
根据放置pH监测电极的数量，检查有单电极法和双电极法。单电极法就是将电极放在食管贲门括约肌的上方5cm处，双电极法就是在食管贲门括约肌的上方5cm、20cm处分别放置一个电极。双电极法可以监测有无近端（高位）反流。
慢性咳嗽病因的诊断思路与治疗策略
赖克方
广州呼吸疾病研究所(510120)
临床上通常将慢性咳嗽定义为以咳嗽惟一症状或主要症状、时间超过8周、胸部X检查无明显异常者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽。慢性咳嗽是内科门诊患者最常见的病症，与典型支气管哮喘、肺部感染、肺纤维化和支气管肺癌等疾病不同，由于缺乏典型的相关症状、胸片检查无异常，很多病人被长期误诊误治。也有些病人因长期诊断不明，反复进行胸片、CT甚至支纤镜等各种检查，不仅造成极大的医疗资源浪费及增加患者的经济负担，也给患者的工作生活乃至心理带来极大的困扰。慢性咳嗽涉及多种病因，只要掌握正确的诊断方法，实际上大部分患者可以获得明确的病因诊断，根据病因进行特异性治疗能够取得良好的治疗效果。欧美研究慢性咳嗽已有20余年的历史，国内广州呼吸疾病研究所等单位近年来亦开始了系统的病因诊断研究，并取得了初步结果。本文主要讨论了慢性咳嗽病因的诊断思路及治疗策略。
（三）慢性咳嗽常见病因
慢性咳嗽的病因不仅与呼吸系统有关，还与鼻咽喉、消化系统有关。事实上，在呼吸内科专科门诊诊治的非吸烟患者中，欧美研究表明慢性咳嗽的常见病因为鼻后滴漏综合症（Postnasal drip syndrome, PNDs）、咳嗽变异性哮喘（CVA）和胃食管返流性咳嗽(GERC)（附图1）。这三种病因大约占慢性咳嗽病因总和的67-94%。近年来国内外有报导嗜酸细胞性支气管炎（Eosinophilic bronchitis，EB）亦是慢性咳嗽的重要原因。
一、咳嗽的分类与常见病因
（一）咳嗽的分类
咳嗽通常按时间分为3类：急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。急性咳嗽<3周，既往将3周称为慢性咳嗽。由于一些感冒后咳嗽患者的咳嗽时间常会迁延3～8周时间，故近年来将将咳嗽时间介于3～8周者定义为亚急性咳嗽，而将慢性咳嗽时间定义为≥8周。
（二）急性与亚急性咳嗽性咳嗽的常见病因
四、食管24 h pH值监测
胃和食管之间存在贲门括约肌，起着单向开关的作用，防止胃酸及胃内容物等反流到食管。正常情况下，食管腔内pH值4。当发生胃酸反流，食管腔内pH值<4。因此，通过监测食管pH值的变化，能确定有无胃食管反流，同步记录咳嗽症状与反流事件，可以获得反流与症状的相关概率（图6）。因此，食管24 h pH值监测是目前诊断GERC最为敏感和特异的方法，但不能诊断非酸性反流。
由于我们发现EB及CVA是慢性咳嗽最常见的二个病因，诱导痰细胞学、肺通气功能和气道高反应性检查是诊断EB、CVA的关键方法，肺通气功能和气道高反应性检查现已基本普及，诱导痰检查本身亦不需要复杂的技术和仪器，故我们将肺通气功能+支气管激发试验和诱导痰检查列为慢性咳嗽的一线检查。
3、病史存在鼻后滴流或频繁清喉时，可先按PNDs治疗，联合使用第一代H1受体阻断剂和鼻减充血剂。对变应性鼻炎可加用鼻腔吸入糖皮质激素。治疗1～2周症状无改善者，可摄鼻窦CT或鼻咽镜。如有慢性鼻窦炎，加用抗生素治疗。必要时应进行鼻窦引流和冲洗。
2、正常值正常人痰液的细胞学检查以巨噬细胞为主，占60-90%，中性粒细胞<30%，嗜酸细胞比例正常值<3%，亦有报导<2.5%。嗜酸细胞增高是诊断EB的关键指标，另外亦见于哮喘、嗜酸细胞性肺炎等疾病（附图5）。
3、安全性对于慢性咳嗽患者是一种非常安全、无创的方法，罕见因为诱导痰导致咳嗽加重。由于高渗盐水是支气管激发剂，对未完全控制的哮喘或慢性气道阻塞患者进行诱导时可能会导致肺功能FEV1下降。诱导前必须准备好相关的抢救设备和药物，诱导过程中密切观察，如果病人出现呼吸道不适症状，马上终止诱导。
注：1、缩写SPT：过敏原皮试，IgE:免疫球蛋白E；CVA：咳嗽变异型哮喘；PNDs：鼻后滴流综合征；EB：嗜酸细胞性支气管炎；GER：胃管道反流；AC：变应性咳嗽。
2、本程序仅为X线检查无明显异常的慢性咳嗽病因诊断使用。
3、：对于经济条件受限或普通基层医院的病人，可根据病史和咳嗽相关症状，进行病因诊断性治疗。如果试验治疗（1-2周）无效，则应及时到有条件的医院进行检查诊断，以免延误病情。
国内研究表明EB是慢性咳嗽的重要原因，诱导痰检查是诊断EB的关键指标。Irwin诊断方案没有诱导痰检查项目，采用该方案必然使这部分患者漏诊。另外，Iwirn的诊断方案仅用文字叙述，并不严格意义上的诊断程序，实际应用不是很方便。因此我们结合Irwin诊断方案和国内临床特点，重新制定了一个慢性咳嗽的病因诊断程序(见附图4)。
1、方法常采用超声雾化吸入高渗盐水的方法进行痰液的诱导，具体分为单一浓度法和梯度浓度法。单一浓度常法就是在诱导过程中始终采用一种高渗盐水浓度，常用4%或4.5%，该方法具有操作简便、盐水对痰中细胞和可溶成分的影响可估量等优点。梯度法就是根据情况将吸入高渗盐水浓度逐渐提高，以获得足量合格的痰液。通常采用3%、%、5%作为梯度浓度，也有研究者选用5%、7%、9%作为梯度浓度。梯度法可以提高诱导痰的安全性和成功率。
附图4
慢性咳嗽病因诊断程序
注：1、缩写AC：变应性咳嗽，BHR：支气管高反应性，CVA：咳嗽变异型哮喘，EB：嗜酸粒细胞性支气管炎，GER：胃食道反流，R/S：鼻炎/副鼻窦炎，SPT：过敏原皮试，SIgE：特异性IgE。
2、：对于基层医院或经济条件有限的病人，可根据咳嗽相关症状直接进行再诊断性病因治疗。如有进食相关症状，先行抗反流治疗，如有鼻部症状，可行抗过敏和抗炎治疗，如单纯咳嗽，先行激素治疗，根据治疗反应再作调整。
图2.日本慢性咳嗽病因布(Fujimura M, Gibson PG. Recent Res DevResp Critical Care Med, 2002)
图3.中国慢性咳嗽病因布(赖克方,钟南山,等.中华结核和呼吸杂志2006)
二、慢性咳嗽病因诊断思路
（一）慢性咳嗽病因诊断程序
咳嗽感受器不仅存在于咽喉、气管、支气管等呼吸系统部位，食管、副鼻窦、外耳道、胸膜、心包等部位亦有咳嗽感受器的分布。因此，上述系统或部位的病变均有可能产生咳嗽症状。基于不同位置的咳嗽感受器和传入神经受到刺激均可引起咳嗽，Irwin等于1981年提出了一个慢性咳嗽的解剖学诊断程序，1990年对此方案进行修正，增加24 h食管pH值测定。Irwin诊断方案建立以来，在慢性咳嗽的诊断中发挥了重要作用。
4、如上述检查无异常，或患者伴有反流相关症状，可考虑进行24 h食管pH值监测。无条件进行pH值监测,高度怀疑者可进行经验性治疗。
5、.怀疑变应性咳嗽者，可行变应原皮试、血清IgE和咳嗽敏感性检测。
6、.通过上述检查仍不能确诊，或试验治疗仍继续咳嗽者，根据病史应考虑做高分辨CT、纤支镜和心脏检查，以除外支气管扩张、支气管内膜结核及充血性心功能不全等疾病。
（广州呼吸疾病研究所）
查体闻及呼气期哮鸣音时，提示支气管喘的诊断，如闻及吸气性哮鸣音，要警惕中心性肺癌或支气管内膜结核。
2、辅助检查原则根据病史选择有关检查，检查由简单到复杂，先常见病，后少见病。对慢性咳嗽患者进行大包围式的检查，必然导致医疗资源的浪费，不符合国内的经济状况。对慢性咳嗽患者，应将X线胸片作为常规检查，如发现有明显病变者,可根据病变的形态、性质选择进一步检查。胸片无明显病变者，如有吸烟、环境刺激物或服用血管紧张素转化酶抑制剂，则戒烟、脱离刺激物的接触或停药观察4周。若咳嗽仍未缓解或无上述诱发因素，则进入下一步诊断程序。
（二）诱导痰检查
1958年Bickerman等首次建立了诱导痰检测方法，对不能自然咳痰的患者进行高渗盐水雾化获得痰液，用于肺结核和支气管肺癌的诊断。通过诱导痰细胞学检查可使癌细胞检查阳性率显著增高，甚至是一些早期肺癌患者的惟一诊断方法。1992年Pin等开始将诱导痰检查用于研究哮喘患者的气道炎症状况。诱导痰检测作为一种无创、安全和可靠的气道炎症评价方法正日益受到重视，在慢性咳嗽的病因诊断中发挥了重要作用，细胞学检查嗜酸细胞增高是诊断EB的主要指标。