库欣综合征

疾病名：库欣综合征

英文名：Cushing syndrome

缩写：

别名：adrenocortical hyperfunction；hypercortisolism；柯兴氏综合征；柯兴综合征；库欣综合症；库兴氏综合征；库兴综合征；皮质醇增多症；皮质醇增多综合征；肾上腺皮质功能亢进症

ICD号：E24.9

分类：内分泌科

概述：库欣综合征(Cushings syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征。1912年，由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

流行病学：本征可发生于任何年龄，成人多于儿童，女性多于男性，多发于20～45岁，男女比例约为1∶3～1∶8。成年男性肾上腺病变多为增生，腺瘤较少见；成年女性肾上腺病变可为增生或腺瘤，以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌。儿童(婴幼儿)以肾上腺癌较多见，较大年龄患儿则以增生为主。病因：临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类(表1)。

发病机制： 1.原发性肾上腺皮质病变 原发于肾上腺本身的肿瘤，其中皮质腺瘤约占成人库欣C D D C D D C D D C D

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综合征的20%。皮质腺癌约占5%；而在儿童，50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性，不受垂体分泌的ACTH的控制，故称非ACTH依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇，反馈抑制了垂体ACTH的释放，病人血中的ACTH很低，以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大，生长迅速，除分泌过多的皮质醇外，还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素；腺癌患者可有11β-羟化酶受累，病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高。 肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变。p53基因是一肿瘤抑制基因，它能起免疫监视作用，使机体及时清除突变的细胞株。而当p53基因突变或缺失，则免疫监视作用就丧失，突变的细胞株就能无限繁殖，产生肾上腺皮质的恶性肿瘤。而在肾上腺良性肿瘤中，未发现p53基因的问题。故良性肿瘤的机制还未明确。

还有专家认为，肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关；大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损，可导致。IGFⅡ的过度表达，使异型细胞过度生长。

2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱 继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生，称库欣病，约占成人库欣综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱，分泌ACTH过多，刺激双侧肾上腺皮质增生，可引起皮质醇过多分泌，故属ACTH依赖型。

不论垂体有无肿瘤，ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节；CRH能促进ACTH的合成与释放，而神经递质对ACIH的分泌也有影响，血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用，而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多，从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱，有时也会累及腺垂体其他激素，如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。

除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外，更多的是由于垂体腺瘤，占库欣病患者的80%～96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径＞10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%，近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多，已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径＜10mm)的存在。这些产生ACIH的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的，实际上，这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能，可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放，故表现有嫌色性。

最近的资料显示，大多数垂体微腺瘤是单克隆的，可自主地分泌ACTH，并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多，而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH的释放，使垂体微腺瘤旁正常的ACTH细胞萎缩。库欣病患者于垂体瘤摘除后，可出现暂时性肾上腺皮质功能低下，而且病理上可发现ACTH瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态，这一点与肾上腺腺瘤相似。以后库欣病的症状与生化指标会明显好转，ACTH及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复，并无永久性的下丘脑功能紊乱。

也有人认为：增生型皮质醇增多症中，垂体分泌过多的ACTH并非完全是自主性的(即使有明显垂体肿瘤者也如此)，而是受到下丘脑及其他中枢的影响。大剂量(8mg)

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的地塞米松能抑制ACTH的释放。美替拉酮(肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物)可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH大量释放，神经垂体的加压素(包括精氨酸加压素与赖氨酸加压素)也具有类似CRH的作用，可促使ACTH释放。神经垂体(神经垂体)素与CRH有协同作用，联合运用能促进ACTH的大量释放。

库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生，病根在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除，则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制，会逐渐增生，甚至破坏蝶鞍，过度分泌ACTH，血浆中ACTH的水平将会极度增高，造成皮肤色素沉着，称Nelson综合征。过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。

库欣病患者在大量ACTH的持续兴奋下，可出现双侧肾上腺皮质增生，进一步发展在某些患者中可出现结节，甚至小腺瘤。这种腺瘤往往为多发性的，大小不一。在发展过程中，肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的，称结节性增生。

3.异位ACIH综合征及异位CRH综合征 少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿，产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为

4.5 kD，大分子ACTH 分子质量为20kD)，或具有CRH活性的物质，可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病，属于ACTH依赖型。过去一般认为，异位ACTH综合征时最多见的是肺癌，特别是燕麦细胞癌(约占50%)，其次为胸腺癌(约占20%)、胰腺癌(约占15%)，其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等。

现在发现，能异位分泌ACTH的肿瘤，有很大一部分是偏良性的肿瘤，如类癌。胸腔的类癌主要是支气管类癌，约占所有异位ACIH综合征的40%，燕麦细胞癌在第2位，占8%～20%，胸腺癌与胰腺癌各约占10%，肝癌、前列腺癌、乳腺癌分占余下的比例。没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌ACTH的报道。

过去之所以不把类癌放在第1位，是因为很多类癌(如支气管类癌)呈“隐性”异位ACTH综合征。所谓“隐性”异位ACTH综合征，Doppman把它定义为非垂体源性

的，CRH或ACTH依赖的高皮质醇血症，在4～6个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH综合征。“隐性”异位ACTH综合征很容易与库欣病混淆，因为用实验室检查与影像学检查均不能鉴别，易误导，这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。这就更需要改进鉴别诊断过程，例如测岩下窦静脉血的ACTH与外周血中的ACTH。 必须注意，异位ACTH综合征患者的肿瘤不仅产生ACTH，还分泌其他激素。

APUD系统的很多肿瘤能合并异位.ACIH综合征。一些良性肿瘤也能分泌ACIH样物质，如嗜铬细胞瘤能异位分泌ACTH，使血中ACTH的浓度增高，临床表现完全像库欣综合征。特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时，患者常被作为“垂体性库欣病”而作垂体手术，术后无疗效，只有当检查到24h尿中儿茶酚胺增高，才最后诊断为嗜铬细胞瘤；很容易漏诊。

大多数异位ACTH综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制，但有30%的隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺类癌，其隐性异位ACTH综合征能被大剂量的地塞米松抑制。另外也有9%～25%的垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制，这样就特别容易混淆。

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