动物毒理学

第二章动物毒理学的基本概念

1.毒物：在一定条件下，能对活的机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物质的物质。

2.毒素：是由活的机体产生的一类特殊毒物，且化学结构尚未完全清楚的一类特殊毒物。

毒素一般按其来源分类：植物毒素、动物毒素、霉菌毒素、细菌毒素（内毒素、外毒素）

3.毒性：是指外源化学物对机体的易感部位引起有害生物学作用的能力。

毒性参数：

（一）致死剂量

（1）绝对致死量：LD100

（2）最小致死量：MLD或LD01

（3）最大耐变量：LD0

（4）半数致死量：LD50

（5）半数耐受量：TLm

（二）阈剂量或无作用剂量

（1）阈剂量：最小作用剂量：MEL；最低剂量：LOAEL

（2）无作用剂量：NOEL；未观察到损害作用剂量：NOAEL

（3）日许量：ADL

4.毒作用带：指从生理反应阈剂量开始到致死剂量为止的范围。

急性毒作用带（Zac）：LD50与急性阈剂量之比。

慢性毒作用带（Zch）：化学毒物的急性阈剂量与慢性阈剂量之比。

吸入中毒危险性指数（Iac）

5.毒性作用

（1）速发作用与迟发作用；（2）局部作用与全身作用；（3）可逆作用与不可逆作用；（4）过敏性反应；（5）高敏感性与高耐受性；（6）特异质反应

6.剂量：是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。

7.效应：外源化学物与动物机体接触后引起的有害生物学改变。

8.反应：外源化学物引起出现质效应的个体数量在群体中所占的比率。

剂量—效应关系：是指暴露外源化学物的剂量与在个体或群体中引起某种量效应强度改变间的关系。

剂量—反应关系：是指暴露外源化学物的剂量与在某一群体中出现某种质效应的个体在这一群体中所占的比例关系。

关系曲线有三种：

（1）直线：少见，剂量与反应呈正比；（2）S曲线；（3）抛物线：很多毒物呈双相剂量反应关系。

9.损害作用：外源化学物对机体产生的生物学改变是持久的和不可逆的。

10.非损害作用：机体发生的一切生物学变化都是暂时的和可逆的，并在机体代偿能力范围只内。

第三章毒物的生物转运

1.毒物的跨膜转运

（一）被动转运：简单扩散、滤过

（二）特殊转运：主动转运、易化扩散

（三）膜动转运：入胞作用、出胞作用

2.毒物的吸收途径

毒物通过不同途径进入血液的过程称为吸收。

（一）经胃肠道吸收

（二）经皮肤吸收

（三）经呼吸道吸收

（四）经其他途径吸收：如胎盘吸收

3.毒物的分布与贮存

分布：化学毒物进入血液后通过各种组织间的细胞膜屏障分布到全身各组织或器官的过程。

有血脑屏障、胎盘屏障等。

贮存：（1）与血浆蛋白结合贮存；（2）与机体中其他组织成分的结合贮存

4.毒物的排泄

（一）经肾脏排泄：肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收、肾小管和集合管的分泌

（二）经胆汁排泄；（三）经呼吸道排泄；（四）经其他途径排泄：经乳腺排泄、经消化道排泄

5.毒物动力学

经典模型：一室开放模型、二室模型

（1）消除半衰期（t1/2）：体内化学毒物血浓度下降一半所需的时间。

（2）曲线下面积（AUC）：血浆毒物浓度-时间曲线下覆盖的总面积。

（3）表观分布容积（V d）：化学毒物在体内达到动态平衡时，染毒剂量与血中毒物浓度的比值。

（4）消除速率常数（K e）：表示体内消除化学毒物的快慢。

（5）总体清除率（TBCL）：单位时间内从体内清除毒物的血浆容积。

（6）生物利用度（F）：化学毒物被机体吸收利用的程度。

第四章化学毒物的生物转化

1.生物转化：毒物进入体内后，经过水解、氧化、还原和结合等一系列代谢过程，其化学结构和毒性发生一定的改变，称为毒物的生物转化或代谢转化。

2.化学毒物生物转化方式

（一）氧化反应：微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应、微粒体黄素单加酶催化的氧化反应、前列腺素合成酶催化的氧化反应。

（二）还原反应：含氮基团的还原反应、羰基还原反应、含硫基团还原反应、脱卤反应

（三）水解反应：脂类水解反应、酰胺类水解反应、脂肪族水解脱卤反应、环氧化物水化反应

（四）结合反应：与葡萄糖醛酸结合、与硫酸结合、与谷胱甘肽结合、与氨基酸结合、乙酰化作用、甲基化作用。

3.化学毒物的肝外生物转化

（一）呼吸道中外源化学毒物的生物转化

（二）肾脏中外源化学毒物的生物转化

（三）小肠中外源化学毒物的生物转化

（四）胎盘中外源化学毒物的生物转化

4.化学毒物代谢酶的诱导和抑制

（1）诱导作用机理：诱导酶活力增高、加快生物转化速度、改变毒物对机体的生物学作用

（2）抑制作用机理：直接作用于细胞色素P-450酶系、影响蛋白质的生物合成、降低生物转化反应中必需的辅助因子和结合剂的含量。

5.影响化学毒物生物转化的因素：环境因素、化学因素、生理因素、遗传因素

第五章毒性作用机理及影响毒性作用的因素

1.化学毒物对细胞膜的损害作用

（一）化学毒物对生物膜结构的损害作用：

（1）对膜蛋白的损伤；（2）对膜脂质的影响：膜脂质组成的改变、膜结构的性质改变、膜脂质过氧化（3）对膜糖的影响

（二）化学毒物对生物膜功能的损伤作用

（1）对膜通透性的影响；（2）对膜流动性的影响；（3）对膜电荷的影响

2.化学毒物与细胞大分子的共价结合

（一）化学毒物或其活性代谢物与核酸的共价结合：（1）结合机制；（2）DNA加合物的生物效应