关于脆性X染色体综合征

关于脆性X染色体综合征

概述：

一个八岁的男孩有类似多动症以及轻度智力障碍，母亲家族男性有智障发病史，男孩被检出下颌骨宽大，尖耳朵，并且睾丸肥大。男孩母亲基因可能存在同义突变。判断男孩患有脆性X染色体综合征，一种X连锁不完全显性遗传病。

该病致病基因存在哪几种突变形式？

分析及陈述：

I．男孩出现下颌骨宽大，尖耳朵，睾丸肥大并且伴有智力障碍，同时母亲家族男性存在遗传智障状况，判定男孩为脆性X染色体综合征。

II．脆性X染色体综合征（Martin-Bell综合征），此为一种单基因遗传病，发病率仅次于Down综合征。

III．脆性X智力低下基因1(fragile X mental retardation gene1，FMR-1)位于X染色体的长臂远端Xq27.3区的脆性部位，含17个外显子和16个内含子，全长38kb。在基因的5'非翻译区存在一段数目可变的(CGG)n重复序列，其上游250bp处存在-CpG岛。正常人群FMR-1基因(CGG)n重复次数在5～50之间。 FMR-1基因内(CGG)n重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化是导致脆性X染色体综合征的分子机制。

回答：该病致病基因存在三种动态突变和非动态突变。

1．FMR-Ⅰ基因的前突变(premutation)：MR-Ⅰ基因(CGG)n 结构中n 拷贝数扩增至53～230时，携带者虽然表型正常，但在传代过程中易发生进一步的扩增，使后代的CGG重复数大为增加，并有异常表型出现。智力水平正常。2．FMR-Ⅰ基因的全突变(full mutation)：前突变状态(CGG)53～230次扩增至＞230次时，100%男性携带者表现为典型的脆性X 综合征，53%的女性携带者表现出轻重程度不等的智力低下，此时称为全突变。与智力低下直接相关。3．FMR-Ⅰ基因的回复突变：处于前突变或全突变状态的FMR-Ⅰ基因的CGG结构在传代过程中其拷贝数目会发生一定范围的缩减，称为FMR-Ⅰ基因的回复突变。多发于父源性传递。

4．FMR - 1 基因的非动态突变：指 FM R - 1基因还可发生碱基置换和缺失型突变,这些突变携带者和FMR - 1基因动态突变的临床表现相同, 但缺乏 X 位点脆性特征。

参考文献：

1.《脆性X综合征的FMR-1基因》（张海芸、高锦声）—《中国优生与遗传杂志》（2000-03）

2.《小儿内科学》孙锟 (2009-07)

3.《分子遗传学研究的新焦点—动态突变与脆性X综合征》傅四东（1993.0

4.17）

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王锐