2021年奥美拉唑生产工艺规程之令狐采学创编

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欧阳光明（2021.03.07）

奥美拉唑的生产工艺规程

文件编号：SOPMF30100起草人：技术员起草日期：年月日

审阅人：车间主任审阅日期：年月日

审核人：质保经理审核日期：年月日

批准人：总经理审批日期：年月日

执行日期：年月日

分发部门：质量保证部2份

生产技术部2份

设备部1份

目录

1、产品概述

2、原辅料、包装材料质量标准及规格

3、化学反应过程

4、生产流程图

5、工艺过程

6、中间体、半成品的质量标准和检验方法

7、技术安全与防火

8、综合利用与三废治理

9、操作工时与生产周期

10、劳动组织与岗位定员

11、设备一览表及主要设备生产能力

12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标

13、物料平衡

附录

附页

奥美拉唑的生产工艺规程

一：产品概述

（一）产品名称

1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克

2、英文名称：Omeprazole、Losec

3、化学名称：5甲氧基2{[（4甲氧基3，5二甲基2吡啶基）甲

基]亚磺酰基}1H苯并咪唑

4、分子式：C17H19N3O3S

5、分子式量：345.42

6、化学结构：

7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。

（二）临床用途

①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。

②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；

③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；

④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

（三）药理作用

本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。

（四）包装规格要求及储藏

包装规格：胶囊剂：每个胶囊20ｍｇ。注射液：每支40ｍｇ。

储藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。

二、原辅料、包装材料质量标准及规格

三、化学反应过程

主反应、副反应、辅助反应

①2,3,5三甲基吡啶N氧化物的合成

②2,3,5三甲基4硝基吡啶N氧化物的合成

③4甲氧基2,3,5三甲基吡啶N氧化物的合成

④磺酸（43,5二甲基2吡啶基）甲酯的合成

⑤5甲氧基2【（4甲氧基3,5二甲基2吡啶基）亚甲基硫1H苯并

咪唑的合成

⑥奥美拉唑的合成

四、生产流程图

（一）工艺流程图简图

物料

过程

流向

（二）工艺流程图

（2）、2,3,5三甲基4硝基吡啶N氧化物

将化合物（2）（54.8g，0.4mol）加到500ml三口烧瓶中，缓慢倒入48ml浓硫酸，搅拌加热至90℃，滴加70ml浓硫酸与

82.6ml65%浓硝酸的混合液，1.5h滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0℃，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68.5g淡黄色固体（30），收率

94.1%，mp：69~71℃

（3）、2甲氧基2，，,,5三甲基吡啶N氧化物（4）

将化合物（3）（49.2g，0.27mol）和105ml 28％的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5％碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g黄色油状物（1），无需精制可直接用于下一步反应。

（4）、甲磺酸（4甲氧基3,5二甲基2吡啶基）甲酯（5）

将上一步放映粗品（4）（43g,0.26mol）,400ml氯仿和甲磺酸酐67g（0.39mol）混合，搅拌加热至回流，反应5h，回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，在加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯（5），HPLC（99.1％），两部收率为

71.8％，mp:111~112℃

(5)、5甲氧基2【（4甲氧基3,5二甲基2吡啶基）亚甲基】—1H—苯并咪唑（6）

化合物（5）（29.4g，0.12mol），2硫基5甲氧基苯并咪唑（21.6g，0.12mol）与300mL工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应1h，反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤，得30.8g白色固体（6），收率78％，mp:118~119℃。

（6）、奥美拉唑（1）化合物（6）（16.5g,0.05mol）与165mL 二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至20℃保温反应2h，随后加入碳酸钠（10.6g，0.1mol）和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。

（三）重点工艺控制点

（四）异常情况处理机注意事项

停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。

停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。

六、中间体和半成品质量标准和检验方法

七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）

（一）危化品的防护救治