化学致癌作用

外源化学物致癌

作用

卫秦芝

公共卫生与热带医学学院

研究意义：

各种传染病

营养不良症死因顺位的改变

慢性退行性疾病

意外伤害

6.5215.2816.3721.6622.28比例(%)意外伤害呼吸系统心脏病恶性肿瘤脑血管病死因1999 6.56损伤中毒4.32消化系统6.61心脏病5

12.77呼吸系统8.79呼吸系统7.31消化系统

417.23心脏病21.11恶性肿瘤7.51肺结核

318.47脑血管病21.13脑血管病7.93传染病

227.23恶性肿瘤22.65心脏病16.86呼吸系统

1比例（%）死因比例(%)死因比例(%)死因

200419841957

顺位1957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位

3

致癌原因：遗传易感因素

环境因素90%物理因素：辐射致癌

化学因素：如：砷、苯、煤焦油

生物因素：如：肿瘤病毒、癌变病毒

最主要

化学致癌的

研究历史

1775年——英国Pott烟囱工阴囊癌

1895年——德国Rehn染料工人职业性膀胱癌

1915年——日本山极和市川煤焦油试验性皮肤癌1934年——英国Kennway煤焦油分离出多环芳烃

动物皮肤癌

Case B-萘胺及联苯胺职业性膀胱癌1945年——英国Case

癌：在毒理学中，它包括癌、肉瘤及良性肿瘤。

化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：指化学物质引起或诱导正常细胞恶性转化并发展成肿瘤的过程。

化学致癌物（chemical carcinogen）：指凡能引起肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。黄曲霉毒素、苯并(a)芘等。

化学致癌物

①亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；

②多环芳香烃类，如苯并芘。

③芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；

④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；

⑤氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；

⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；

⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。

⑧元素，如铬、镍、砷。

本章内容

化学致癌过程（掌握）

化学致癌机制（掌握）

化学致癌相关的分子事件（了解）化学致癌物的分类（熟悉）

化学致癌物筛查的基本方法（熟悉）

第一节化学致癌过程

一细胞癌变的多阶段学说

z从正常细胞基因突变或表达改

变，发展到癌细胞，直至癌转移，

是一个多阶段，多基因调控，多因

素参与的过程。

z化学致癌作用3个阶段学说：引

发阶段、促长阶段和进展阶段。

一细胞癌变的多阶段学说

1 引发阶段

z启动阶段，第一步骤

z化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用经

细胞分裂增殖固定下成为突变细胞

z化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿

瘤细胞的起始步骤

z引发剂或启动剂

z相对迅速的过程

一细胞癌变的多阶段学说

2 促长阶段

z化学致癌作用第二阶段，即促进引发形成

肿瘤细胞分裂生长的作用阶段

z特点：①促癌物的作用是长期、慢性；②

③引发物和促癌物单独作用均不能引起肿

瘤；④引发必须发生在促长之前；⑤引发作

用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是

可逆的

z具有促长作用的化学物质，称为促长剂。

一细胞癌变的多阶段学说

3 进展阶段

z化学致癌作用的第三阶段；

z指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之

后，细胞表现出不可逆的遗传学改变；

z标志：遗传不稳定性增加和恶性变化，在

形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿

瘤的特征；

二遗传易感性与化学致癌

致癌因素

肿瘤

特定基因的多态性

遗传易感性

分子遗传学标志

易感性生物标志

二遗传易感性与化学致癌

z单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性

z人类可遗传变异中最常见的一种,占所有已知多态性90%以上

z代谢酶，DNA修复酶

二遗传易感性与化学致癌z P450CYP1A1 M1 M2 肺鳞癌

z GST M1 缺陷肺癌危险性增加

第二节化学致癌机制

HeLa cancer cells

z

尚不明确z 多种学说

化学致癌机制

癌基因学说

亲电子剂学说

癌变多阶段学说

表观遗传机制学说体细胞突变学说

非体细胞突变学说

化学致癌机制

突变学说基因的改变

非突变学说基因表达调控失常

化学致癌机制

直接与靶分子结合

人体经Ⅰ、Ⅱ相代谢，其产物有致癌活

性：如苯（代谢活化）

各种有活性的致癌物经历不同的代谢过程成为致癌性减弱，极性增高的产物排出体外（代谢灭活）

致癌物与致癌作用有关的代谢

前致癌物(precarcinogen)

不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的化合物

近致癌物(proximate carcinogen)

前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物

终致癌物(ultimate carcinogen)

直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称