抗微生物药物合理应用与管理

Liu C, Chambers HF. Antimicrob Agents Chemohther. 2003;47:3040-3045.
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万古霉素治疗MRSA菌血症失败
• 1991-2005年间发生了414例MRSA菌血症
பைடு நூலகம்
• 与死亡率有关的治疗相关危险因素
–万古霉素MIC 1.0 μg/ml OR 1 (p值不显著)
• MRSA的增加使经验治疗转为非β-内酰胺类药物（万古霉 素）
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万古霉素
• 糖肽类 • 抑制细胞壁合成 • 革兰阳性活性 • MRSA，链球菌和革兰阳性厌氧菌
→对MRSA的表型改变?
• 静脉给药,BID-QID（t1/2 = 4-6 h） • 消除：肾→剂量调整
Reviewed in Stevens et al. Clin Infect Dis. 2006;34:1481-1490;Pace et al. Biochem Pharmacol. 2006;71:968-980; Karam et al.
New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chhemother. 2006;50:1912
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抗微生物药物临床应用与管理： 解决方案的一部分？
美国感染性疾病学会与美国卫生保健流行病学学会 促进抗微生物药物临床应用与管理机构项目制定指南
抗微生物药物临床应用与管理的主要目标：“优化临床结果， 减少抗微生物药物使用的不良后果”
• 有效性与敏感性不一致
–实验室报告为敏感时，治疗失败
• 有效性与毒性
– 需要尽早有效治疗？ – 我们达到理想血清靶浓度的比率？ – 我们如何达到这个目标？
» 采用高起始剂量，然后降至有效靶范围 • 还是继续让许多患者长期处于治疗浓度之下？
» 选择其他治疗药物
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MRSA治疗选择
• FDA已批准 –万古霉素 –利奈唑胺 –妥布霉素 –替加环素 –特拉凡星 –头孢罗膦
Pace et al. Curr Opin Investig Drugs. 2005;6:216-225; Higgins et al. Antimicrob Agents Chemother.
2005;49:1127-1134; Leuthner et al. J Antimicrob Agents Chemother. 2006;58:338-343; Shaw et al. Antimicrob
Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929.
Song, et al. Infect Control Hosp Epidehmiol. 2003;24:251-256.
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美国的碳青霉烯类药物使用继续大幅增长 (2003-2008)
增长86%
National Sales Pershpective (NSP) Audit. IMS. December 20087.
Adapted from Shlaes et al. Clin Infect Dis 1997h; 25: 584-599
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提高获得积极结果的可能性
增加胜算
宿主
病菌
药物
Nicholau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-305
恰当的抗微生物治疗
• 根据病菌的敏感性选择抗生素 结果改善= 降低: 医院和感染相关死亡率 感染相关发病率 住院时间 抗微生物治疗时间 住院费用
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特拉凡星
• 半合成脂糖肽类 • 多种作用机制包括抑制细胞壁
合成和破坏细胞膜屏障功能 • 抗菌谱
– MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, PRSP, MDRSP,革兰阳性 厌氧菌
• 快速杀菌作用 • MIC范围0.002 – 2 μg/mL • 给药：IV QD (t½ = 7 – 11 h) • 血浆蛋白结合率 ~90% • 消除：肾 • 适应证：cSSSIs • 干扰凝血实验 • 肾功能改变 • QTC延长 – 轻微 • 肾功能降低患者的有效性
– 内科和外科干预（即血液制品，药物，近期手术，插管） • 药物体内过程的改变：
– 消除增加，分布容积，肾病（CRRT）
Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S52h5-30
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提高获得积极结果的可能性
增加胜算
病菌
• 考虑细菌： – 金黄色葡萄球菌→MRSA – 耐万古霉素肠球菌 – 肠杆菌→产ESBL、碳青霉烯酶 – 假单胞菌和不动杆菌 » MIC升高 » 多药耐药或广泛耐药情况
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利奈唑胺
• 恶唑烷酮类 • 广谱革兰阳性活性（包括VRE, MRSA, VISA, VRSA） • 对葡萄球菌有抑菌作用 • 与其他类抗菌药物无交叉耐药 • 给药：600mg IV/PO q12h (cSSSI：400mg PO q12h) • FDA批准的适应证
– 不伴有骨髓炎的cSSSI（包括糖尿病足） – 医院性肺炎，社区获得性肺炎 • 毒性/不良反应 – 发生率较高：消化道不适，头痛 – 发生率较低：骨髓抑制（疗程相关），神经病（外周神经病，视神经炎） ， 乳酸酸中毒
»社区获得性细菌性肺炎（CABP） »急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI） • 毒性/不良反应 »通常耐受良好（胃肠道） » β-内酰胺过敏 »无代谢（细胞色素P450）相互作用
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较新的治疗选择
• 革兰阴性活性 –替加环素 – 多利培南 – ?? ≥ 5 yrs 患者 – 重新引入老的治疗药物： »氨基糖苷类 »粘菌素
Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial
Stewardship: Clin Infect Dis. 2007;44:159-h77.
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严重感染患者经恰当治疗的死亡率
Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med
– 正在考察150 mg IV QD（尚未批准）
• 不良事件：
– 主要是胃肠道不良反应（恶心和呕吐[20%-40%]）
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替加环素
• 可能用于 – 非菌血症的多病原感染 – 低血清浓度：经验性治疗怀疑有MRSA和GNB的病情较轻的感染 （伤口感染，导管周围蜂窝织炎） – MDR细菌 »不动杆菌 »产ESBL和碳青霉烯酶的肠杆菌 – 肺炎？
– 万古霉素MIC 1.5 μg/ml OR 2.86 (0.08)
– 万古霉素MIC 2.0 μg/ml OR 6.39 (<0.001)
– 不恰当的经验治疗
OR 3.62 (<0.001)
Soriano A, et al. Clin Infect Dis 200h8;46:193-200
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万古霉素治疗优化的挑战
细菌耐药不断增长时期的 抗微生物药物合理应用与管理
David P. Nicolau, PharmD, FCCP, FIDSA 抗感染药物研究与开发中心主任 哈特福德医院
Hartford, CT
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提高获得积极结果的可能性
增加胜算
宿主因素
• 评估患者受损情况： – 十足年龄与生理年龄 – 合并疾病（营养不良，糖尿病，肾病/肝病） – 伴随疾病（HIV，器官移植，风湿性疾病）
Agents Chemother. 2005;49:195-201; King et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:797-803.
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头孢罗膦
• 强革兰阳性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在内的葡萄球菌和链 球菌
• 杀菌作用 • 给药：600mg IV q12（肾功能损害患者调整剂量） • 适应证：
抗菌药批准数目的变化情况
柱高代表FDA在相应年份批准的新抗微生物药物的数目
Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004.
Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279-1286.
菌（ hVISA ） • 万古霉素中间敏感金葡菌（VISA） • 万古霉素耐药金葡菌（VRSA）
MIC=最低抑菌浓度
Marr KA. Seminars Dialysis. 2000;13:23-29; Jones RN. Clin Infect Dis. 2006;42(suppl 1):S13-S24;
Dellit T, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177. h
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金黄色葡萄球菌
• 医院获得性感染 – 医院性肺炎和手术部位感染的首要原因 – 医院血行感染的次要原因
• 社区获得性感染 –骨髓炎，脓毒性关节炎，皮肤感染，心内膜炎和脑膜炎 – 社区相关性MRSA在增加
Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30
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医院的抗微生物药物耐药: 促使耐药菌传播的因素
• 住院患者病情更严重 • 患者免疫功能受损更严重 • 由社区引进的耐药菌增加（考虑疗养院/康复机构） • 抗微生物药物不合理使用及长期使用 • 多种治疗增加 • 重症监护病房抗微生物药物使用率高
替加环素
• 甘氨酰环素类，对包括一些MDR细菌（大肠杆菌，克雷伯菌， MRSA）在内的需氧和兼性革兰阳性和革兰阴性细菌及厌氧菌具有广 谱活性
• 抑菌作用
• 对常见的四环素耐药机制稳定
• FDA批准的适应证
– 复杂的腹腔内感染
– 复杂的皮肤和皮肤结构感染
• 给药
– 100 mg IV, 继以50mg IV q12h（重度肝损害患者调整维持剂量）
• 革兰阳性活性 – 利奈唑胺 – 妥布霉素 – 替加环素 – 特拉凡星 – 头孢罗膦
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合理应用与管理：补充策略
• 教育对任何项目都是至关重要的 • 指南和临床路径能够改善抗微生物药物的使用 • 联合治疗–数据尚不足以推荐常规使用...预防耐药 • 层流或降级治疗–能够降低抗微生物药物暴露，节约费用 • 给药方案优化 –合理应用的重要组成部分 • IV-to-PO转换 –能够缩短住院时间，降低医疗费用
• 药物相互作用 – 弱的单胺氧化酶抑制剂，与5-羟色胺激动剂、SSRI、含酪胺的食物及拟交 感药物合用时小心
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妥布霉素
• 强革兰阳性活性 (VRE, MRSA, VISA, VRSA) • 快速、浓度依赖性杀菌作用 • 给药：4-6 mg/kg IV q24h（重度肾损害患者调整剂量） • 适应证：
1G9a9r6n;a2c2h:o3-8M7–o3n9te4r；o eIbtraalh. iCmhriet tCaalr.eCMheesdt
2000;118:146–155; Luna et 2003;31:2742–2751; Vallés
Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-474. Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730.
Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et al. Intensive Care Med. 2002. 28:692-697.
» 复杂的皮肤和皮肤结构感染 » 菌血症和右心心内膜炎 » 未批准用于肺炎（可被肺表面活性物质灭活） • 毒性/不良反应 » 通常耐受良好（消化道） » 肌酸磷酸激酶（CPK）升高（肌病患者小心） • 药物相互作用
» 与其他可使CPK升高的药物合用时须小心 » 无代谢（细胞色素P450）相互作用
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Pharmacother. 1999;19:257-266; St Peter et al. Clin Pharmacokinet. 1992;22:169-210; Tenover et al. Emerg Infect Dis.
2001;7:327-332.
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万古霉素使用增加的后果
• 万古霉素仍然敏感，但MIC升高 • 混杂（混合耐药）万古霉素中间敏感金葡