他汀治疗与稳定斑块

使用替代指标可能潜存误区 Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled?
Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613
替代终点有时不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。 替代终点有时不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。
是否有临床适用性
结果能否用于临床病人
• 研究人群与临床病人越接近，应用结果的把握就越大 研究人群与临床病人越接近，
治疗的利与弊 治疗作用； 不良事件； ① 治疗作用；② 不良事件；③ 费用
阿托伐他汀： 阿托伐他汀： 多种人群、多项研究一致稳定/ 多种人群、多项研究一致稳定/逆转斑块
阿托伐他汀
GAIN ESTABLISH
虽然以替代终点为评估指标的临床试验， 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制 提供有价值的信息，但是， 提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗 干预对真正的临床终点的疗效和安全性。 干预对真正的临床终点的疗效和安全性。
Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613
ASTEROID：瑞舒伐他汀治疗组因 ：
不良反应的中断治疗率为12.2% 不良反应的中断治疗率为
如果两个研究能直接比较，考虑到阿托伐他汀组因不良反应的中断治疗率 如果两个研究能直接比较， 明显低于瑞舒伐他汀组，那么说明阿托伐他汀的安全性远优于瑞舒伐他汀？ 明显低于瑞舒伐他汀组，那么说明阿托伐他汀的安全性远优于瑞舒伐他汀？
REVERSAL
18月 月
ASTEROID
24月 月
REVERSAL研究中阿托伐他汀治疗 个月， 研究中阿托伐他汀治疗18个月 研究中阿托伐他汀治疗 个月， 研究中瑞舒伐他汀治疗24个月 而ASTEROID研究中瑞舒伐他汀治疗 个月。 研究中瑞舒伐他汀治疗 个月。 治疗时间的长短可能是导致结果存在差异的重要原因 。
• 如：可信限范围不包含临床意义的临界值
未得到明确结论的RCT
• 如：点估计值提示有临床意义，但可信限范围 包含了临界值
队列研究 病例对照研究 横断面研究 病例报告
同是斑块评估研究， 同是斑块评估研究， REVERSAL vs. ASTEROID：谁更有价值？ ASTEROID：谁更有价值？
阿托伐他汀80mg阻断了斑块进展
阿托伐他汀治 与安慰剂相比， 疗逆转了 cIMT ， 降低了MI，致 死性CHD和非 而辛伐他汀组 病变仍在进展 致死性卒中
与安慰剂相比， 降低了2型糖尿 病患者的CV事 件和卒中
REVERSAL
ASAP
ARBITER
瑞舒伐他汀
ASTEROID
METEOR
并非一致逆转
获得相似疗效， 获得相似疗效， 瑞舒伐他汀剂量超过了中国人群适用范围
研究名称 ASAP ARBITER GAIN ESTABLISH REVERSAL METEOR ASTEROID 治疗干预 阿托伐80mg vs. 辛伐40mg 阿托伐80mg vs. 普伐40mg 阿托伐平均32.5mg vs. 常规 阿托伐20mg vs. 常规 阿托伐80mg vs.普伐40mg 瑞舒伐他40mg vs. 安慰剂 瑞舒伐他40mg （自身对照）
拨开迷雾见本质
—正确解读他汀稳定/逆转斑块研究 正确解读他汀稳定/逆转斑块研究
斑块研究评估手段多样
颈动脉内膜厚度 (cIMT) B超
源自文库
定量冠脉造影
EEM 面积 官腔面积 斑块面积
颈总动 脉壁
核磁共振成像(MRI)
血管内超声(IVUS)
2
他汀稳定/ 他汀稳定/逆转斑块研究众多
研究名称 ASAP ARBITER GAIN ESTABLISH REVERSAL METEOR ASTEROID 治疗干预 阿托伐80mg vs. 辛伐40mg 阿托伐80mg vs. 普伐40mg 阿托伐平均32.5mg vs. 常规 32.5mg 阿托伐20mg vs. 常规 阿托伐80mg vs.普伐40mg 瑞舒伐他40mg vs. 安慰剂 瑞舒伐他40mg （自身对照） 评估手段 CIMT CIMT IVUS IVUS IVUS CIMT IVUS 研究时间 对斑块影响 2年 1年 1 1年 6个月 18个月 2年 2年 逆转 逆转 稳定 逆转 阻断进展 阻断进展 逆转
ENHANCE：辛伐他汀加依折麦布使LDLENHANCE：辛伐他汀加依折麦布使LDL-C显 著降低，但未能影响CIMT 著降低，但未能影响CIMT
0.80 0.75 辛伐他汀 /依折麦布 0.70 辛伐他汀
无显著性差异
0.65 0.60 0.00 0
0.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29
P=0.02
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 2.7%*
瑞舒伐他汀40mg逆转了斑块进展
自基线变化的百分比 (%)
0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9
*与基线值相比 p<0.001
阿托伐他汀 80 mg 普伐他汀 40 mg
斑块终点是评估AS风险的重要“替代终点” 斑块终点是评估AS风险的重要“替代终点” 风险的重要
LDL-C
斑块
事件
单核细胞
黏附分子 巨噬细胞 氧化的 泡沫细胞 CRP LDL-C
平滑肌细胞 内皮功能受损 炎症/氧化 斑块形成 斑块不稳定 和血栓形成
CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
IVUS评估的斑块体积百分比（PAV）变化 评估的斑块体积百分比（ 评估的斑块体积百分比 ）
0.4 0.2
0.2
0 -0.2 -0.4 -0.6
-0.8
-0.8 -1 REVERSAL ASTEROID
JAMA. 2004;291:1071-1080. JAMA. 2006;295(13):1556-1565.
JAMA. 2004;291:1071-1080. JAMA. 2006;295(13):1556-1565.
正确评估斑块研究，我们需要什么高度？ 正确评估斑块研究，我们需要什么高度？
是否RCT？ ？ 是否 是否有临床适用性？ 是否有临床适用性？ 是否有一致的硬终点证据？ 是否有一致的硬终点证据？
Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613
Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the intervention's mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the intervention's effect on safety measures and true clinical outcomes.
阿托伐他汀有20-80mg剂 剂 阿托伐他汀有 量范围的研究证据， 量范围的研究证据，均可 适用于临床。 适用于临床。
在相似人群中， 在相似人群中， ASTEROID因不良反应中断治疗的比例更高 ASTEROID因不良反应中断治疗的比例更高
REVERSAL：阿托伐他汀治疗组因 ：
不良反应的中断治疗率为6.4%
同是瑞舒伐他汀40mg， 同是瑞舒伐他汀40mg， 在随机对照的 METEOR 研究中未能逆转斑块
12个颈动脉节点的 个颈动脉节点的CIMT变化（mm） 变化（ 个颈动脉节点的 变化 ）
P=0.001 P=0.32 斑块未逆转
JAMA. 2007;297:1344-1353
ASTEROID： ASTEROID： RCT的自身对照影响了其结果的可信性 非RCT的自身对照影响了其结果的可信性
是否双盲？ 是否双盲？ 是否交待全部研究结果？ 是否交待全部研究结果？ 随访的完整性，有无干扰和污染？ 随访的完整性，有无干扰和污染？
RCT保证了研究的科学性， RCT保证了研究的科学性，对指导临床更有价值 保证了研究的科学性
系统综述/Meta-分析 证 据 的 强 度 等 级
有明确结论的RCT 有明确结论的
是否RCT？ ？ 是否 是否有临床适用性？ 是否有临床适用性？ 是否有一致的硬终点证据？ 是否有一致的硬终点证据？
研究的干预措施影响结果的可信性
有无对照；治疗分配是否随机？ 有无对照；治疗分配是否随机？
• 随机化方法是否正确；两组基线是否一致(可比性 随机化方法是否正确；两组基线是否一致 可比性 可比性)
使用替代终点失败的案例：Torcetrapib 使用替代终点失败的案例：
HDL-C
CIMT
心血管事件
Torcetrapib使 HDL-C
显著↑51-72%
未能逆转CIMT 和IVUS检测的 冠脉斑块体积
未降反升 ↑25%
X
X
1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;356 3. AHA/ACC 2007年会 4 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22
-0.4%†
- 0.79%
主要终点：总斑块体积变化百分比(TAV)
主要终点：斑块体积百分比的变化(PAV)
JAMA. 2004;291:1071-1080. JAMA. 2006;295(13):1556-1565.
与 RCT 的REVERSAL相比， REVERSAL相比 相比， 果真能更强逆转斑块吗？ 非 RCT 的 ASTEROID 果真能更强逆转斑块吗？
JAMA. 2004;291:1071-1080. JAMA. 2006;295(13):1556-1565.
正确评估斑块研究，我们需要什么高度？ 正确评估斑块研究，我们需要什么高度？
是否RCT？ ？ 是否 是否有临床适用性？ 是否有临床适用性？ 是否有一致的硬终点证据？ 是否有一致的硬终点证据？
指导临床，斑块终点应与临床终点相结合 指导临床，
影响指南制定及更新的他汀临床终点研究
阿托伐他汀的六项研究影响了指南的更新
阿托伐他汀的斑块研究进一步支持了终点研究证据
16周 周 6 个月 1年 1.5 年 2年 3年 4年 年 5年 年
与安慰剂相比， 降低ACS患者 再发缺血事件， 包括卒中
与常规治疗相比，阿托伐他汀组 阿托伐他汀阻 阿托伐他汀治疗 cIMT 显示逆转，断了动脉粥样 减少ACS患者的 普伐他汀组未逆 硬化进展，普 转 伐他汀组进展 斑块16 周 仍在继续 体积(IVUS) (IVUS)
面对多种评估手段和不同研究结果， 面对多种评估手段和不同研究结果， 如何拨开迷雾，正确理解他汀稳定/逆转斑块研究？ 如何拨开迷雾，正确理解他汀稳定/逆转斑块研究？
在某个高度之上，就 没有风雨云层。 提升高度，冲破迷雾， 那里的天空永远是碧蓝 的。
提升高度，冲破迷雾 提升高度， 正确评估斑块研究，我们需要什么高度？ 正确评估斑块研究，我们需要什么高度？
12 月 18 24
6
Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43
斑块终点用于临床研究可提供有价值的信息，但 斑块终点用于临床研究可提供有价值的信息， 指导临床还需慎重对待
Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled?
ASTEROID研究未设置对照组，因此没有办法排 研究未设置对照组， 研究未设置对照组 除可能的混杂因素 斑块的逆转是由于服用了瑞舒伐他汀、还是其他 斑块的逆转是由于服用了瑞舒伐他汀、 因素的影响、还是瑞舒伐他汀 其他因素 其他因素？ 因素的影响、还是瑞舒伐他汀+其他因素？
“随访时间” 也可能影响研究结果 随访时间”