低温与脑保护

亚低温－缺氧缺血性脑病（HIE）
特指把亚低温作为治疗HIE的一种手段 作用机制
适应症：入选标准和排除标准
方法（实施过程）: 降温－维持低温－复温 研究现状和展望
缺氧缺血性脑病
指由于各种原因导致的缺氧缺血性脑病综合征（排除性诊断）

1-2 / 1000 活产儿，99％分布在发展中国家不发达地区 多原因
温度为O°C 的热量丧失
产房温度至少维持在摄氏25°C
新生儿温度调节
窒息新生儿产热能力低下，容易产生低体温（自身保护）？ 每一个低体温的患儿均应评估是否存在感染可能
高温（发热）象低温一样的容易发生，并且象低温一样同样造
成机体损伤
每一个高温（发热）的患儿同样应该评估是否存在感染可能 新生儿早产儿转运期间维持体温正常对新生儿的存活至关重要
3 days
潜
伏 期
并发症（安全性）
心排指数下降 心律失常 肺炎/败血症
凝血功能障碍
局部寒冷损伤 复温时高温损伤
以上并发症均非常少见
亚低温疗效的决定因素
HIE程度

重度和轻度效果差，中度效果好
“亚低温治疗窗”

常温情况下HIE程度越重，时间窗越短 延迟亚低温实施（亚低温实施时间>6h）效果差
遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤 具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例
亚低温作用机制
亚低温作用于急性期脑损伤的多个环节（非特异性治疗）

降低1度脑代谢率降低5－7％ 降低糖和氧的消耗

作用于导致细胞坏死或凋亡级联反应的多个部位
谷氨酸受体拮抗剂 钙通道拮抗剂 自由基清除剂 促红细胞生成素（EPO） 干细胞移植
16mmol/L，或生后1分钟Apgar评分≤3分并持续到 5分钟仍然≤5分
生后6h内出现脑病的临床表现：惊厥、昏迷、肌张
力异常、反射异常和呼吸不规律等或EEG明显异常
亚低温治疗HIE的排除条件
严重先天性疾病 并发感染
其他原因导致颅内损伤
严重贫血（Hb<12g/L）
亚低温治疗过程（阶段性）

降温治疗
轻度低温：33-35 ºC 中度低温： 28-32 ºC
被动： 寒冷损伤
主动： 治疗性低温
深低温:17-27 º C
超深低温：16 º C以下
亚低温治疗脑损伤的历史演变
50’新生儿复苏
TBI 1943
神经外科 1955 古埃及、罗马 时代，脑保护
强调保暖 70’-80’年代 停止试验
亚低温后的主动复温：

外源性:
温暖的毛毯 加热的毛巾 热水袋

内源性:
温热液体输注（成人）
已完成的亚低温治疗
选择性头部低温

CoolCap试验: Gunn、Thoresen主持，新西兰、英国、美 国、加拿大等25个围产儿中心，（1999.7～2002.1；随访18 个月） 中国多中心试验：复旦大学儿科医院主持，13省市16家医 院，（2002.5～2005.10; 随访18个月）
Inflammation
Oxidative Stress
Excitotoxicity
Hours
Days
Weeks
Mechanisms of Brain Injury in the Term
发病机制
氧自由基 抗炎 能量耗竭 一氧化氮 脑血流
HIE
凋亡
钙超载 兴奋性氨基酸
缺氧缺血性脑病诊断标准
有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及 严重的胎儿宫内窘迫
高温可以加重缺氧缺血脑损伤的程度
目标是：维持正常温度，避免复苏时医源性高温
新生儿复苏 2006
“暴露于湿的塑料袋” 复苏
胎龄 < 28w
“暴露于湿的塑料袋” 复苏
胎龄 < 28w
“暴露于湿的塑料袋” 复苏
胎龄 < 28w
CPS（加拿大儿科学会）
想办法较少热量丧失的同时，维持产
房温度在 25 to 26oC
把低温作为一种治疗措施，使正常体温下降到目标
温度，维持一段时间后再缓慢恢复到正常体温：

作用机理：分子机制，人工冬眠？ 适应症：病人的选择 方法（途径）：降温毯 VS 降温帽 程度（计量）：亚低温 VS 深低温 时间（疗程）：72h VS 48h VS 24h 部位：全身低温 VS 头部低温 毒副作用：安全性
治疗性低温/常温与医源性低温比较
治疗性低温 性质 主动 医源性低温 被动 治疗性常温（降温） 主动
降温范围
过程
预设，低于常温 不定，低于常温 降温－维持－复温 无固定模式
降至正常
无固定模式 有 少或无
治疗作用
副作用
有
少或无
无 多（寒冷损伤）
不同温度的定义
超高热:>40 º C
高热:38.5-40 º C 低热：37.6-38.4º C 正常温度：36.5-37.5 º C 亚低温
表现 (胎心＜100次，持续5分钟以上；和/或羊水III度污染)
同时出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟 ≤ 3分，并延续至5分钟时仍 ≤
5分；或者出生时脐动脉血气pH ≤ 7.00
出生后不久出现神经系统症状、并持续至24h以上
排除低钙血症、颅内出血和产伤等为主要原因引起的抽搐，以及宫内感染、
不同温度的定义
超高热:>40 º C
高热:38.5-40 º C 低热：37.6-38.4º C 正常温度：36.5-37.5 º C 亚低温

Hyper-thermia 高温
轻度低温：33-35 ºC 中度低温： 28-32 ºC
深低温:17-27 º C
超深低温：16 º C以下
临床最佳治疗时间不详
亚低温方法
主动亚低温 vs 被动亚低温 诱导亚低温 vs 自然亚低温
全身性 vs 选择性 头部降温
降温毯 vs 降温帽 vs 降温袋
转运时低温实施(被动亚低温)
全身亚低温
选择性头部亚低温
降温袋
降温帽
太空服式降温服
复温
亚低温后的被动复温：逐渐自然复温
Hypo-thermia 低温
中性温度 寒冷损伤： 硬肿症 各种发热
Iatrogenic Hyperthermia and Hypothermia in the Neonate Clin Perinatol，2008：35，183–197.
低温源自文库
定义:

传统定义: 体温低下，特指核心温度低 于 < 35º C或 < 95º F 其他定义方法：低于核心温度2 º C以上 亚低温：32-35 º C
这种稳定机制的打破就会出现低温（寒冷）或高温（发热）
的临床表现，都会影响新陈代谢的正常进行，严重时会导致 人体死亡
新生儿的温度调节及低温与高温
Clin Perinatol，2008，35：183-197.
前言
正常温度的胎儿新生儿过度：

胎儿温度：脐动脉血（代表胎儿）温度高出脐静脉血（代表母亲） 0.45～0.5℃，在此温度梯度范围内，胎儿产生的热量就能及时地 被母亲带走，从而维持在相对恒定的温度 新生儿温度：出生后，新生儿进入又冷又干的环境，即使产房温度 高达24℃，还是比新生儿的体温低13℃，如此大的温度差，加之新 生儿的自身特点如体表面积大、皮肤薄、皮下脂肪少、血管多等使 其散热更快，出生后1小时内体温可降低2.5℃，在中性的环境温度 下约6～8小时才能恢复到正常水平

全身性低温

NICHD 试验：Sankaran 主持，美国、加拿大等7个中心， （1998.1～2001.12；随访12个月）

TOBY试验：
CoolCap试验
234例，中～重度伴aEEG异常HIE足月儿，生后6h之内低温组（n =116,选择 性头部低温72h，维持肛温34－35℃），常温组（n =118,肛温36.8～37.2℃） 218例随访至18m，死亡或严重伤残率：常温组66％ (73/110)，低温组55％ (59/108) （P＝0.1）;经aEEG的严重程度矫正后,P＝0.05
最易受损的器官:

缺氧时血液动力学变化
不完全窒息
第一次血液重新分布
外周脏器 血管收缩
脑血管扩张
缺氧持续
出血
脑血流
第二次血液重新分布
前脑循环血管收缩 后脑循环血管扩张 （大脑半球） （丘脑、脑干、小脑）
新生儿窒息病理生理学变化
血液动力学变化
窒息早期的“高灌注”
窒息晚期的“低灌注” 窒息后的第二次“高灌注”
其他特异性治疗临床可行性不强，目前均未在临床普遍展开

亚低温作用机制
氧自由基 亚低温 亚低温 抗炎 亚低温能量耗竭 一氧化氮 亚低温 脑血流
HIE
凋亡 亚低温
钙超载 兴奋性氨基酸 亚低温
亚低温治疗HIE的入选条件
生后6h内
胎龄≥36周，体重≥ 2500g 脐动脉血气分析pH<7.0，或剩余碱（BE－）≤-
将患儿放在一聚乙烯塑料袋内
保暖链条
保障产房温度适宜（25-26度） 生后立即擦干新生儿（>28周新生儿） 皮肤－皮肤接触 延迟洗澡和称体重 恰当的穿衣和小床温度 母婴同室
转运过程中保暖
复苏过程中保暖 更新知识和认识
治疗性低温（therapeutic hypothermia)
细胞分子生物学变化
脑的二次能量衰竭和细胞膜去极化
兴奋性神经递质释放增加和神经毒性
细胞内钙超载和再灌注损伤
不可逆的细胞死亡—坏死与凋亡 少突胶质细胞的活化释放大量细胞因子
缺氧缺血性脑病发病机制
延迟性神经元损伤
细胞 死亡
时间
原发神经元死亡
Cell death
Response
Repair

新生儿温度调节
体温 = 产热–热量丧失
新生儿温度调节
基础代谢率:

机体完全静息状态下的代谢率 机体不停的调整代谢率以维持核心温度的恒定 正常温度在37º C (98.6º F)左右 核心温度的测量：核心温度稳定，通常鼻咽温度或颞肌温度
代表核心温度

生理情况下：直肠温度可以代表核心温度
90’重新动物 实验
20世纪新生儿HIE多中心
成人脑中风 心脏骤停
21世纪新生儿 HIE多中心
亚低温治疗的非特异性
组织器官非特异

心、肝、肾、脑 …..
机制非特异

对抗自由基、抗凋亡、抗细胞因子 ……
老年人脑中风、新生儿HIE …… 心脏骤停、窒息缺氧、中毒 ……
年龄非特异

疾病病因非特异
严重程度

中度：死亡率：10％，严重后遗症发生率：30％

重度：死亡率：60％，严重后遗症发生率：100％
发病机制复杂，缺乏特异性治疗措施
缺氧缺血性脑病
围产期窒息（不完全性和完全性）


34% 无器官损伤 23% 一个器官受累 34% 两个器官受累 9% 三个器官受累
肾脏:50% CNS: 28% 心血管: 25% 呼吸系统: 23% 多脏器受累往往导致HIE的产生

降温阶段：1－2h达到目标温度 维持温度阶段：72h，更长时间效果更好， 但副作用更多

复温阶段：缓慢复温，大于4h，或自然复温
维持低温 降 温
复温
亚低温治疗过程（阶段性）
治疗“时间窗”
缺氧缺血 /窒息
原发性神 经元死亡
细胞毒机制
迟发性神 经原死亡
营救性治疗的机会
细胞死亡事件
1 hour
6 hours


深低温: 17-27 º C
低温存活记录
48.2º F (9º C) – 最低温度的存活记录 59.2º F (15.2º C) – 最低的婴儿意外低温存活记录 60.8º F (16º C) – 最低的成人意外低温存活记录
热量传递方式
NRP(新生儿复苏)规定
塑料袋可以帮助维持VLBW早产儿复苏时体温 亚低温可以降低缺氧缺血脑损伤的程度
低温与脑保护
王来栓 复旦大学附属儿科医院新生儿科
内容
胎儿-新生儿过度与正常体温
正常温度调节
亚温度定义及历史演变
亚低温与HIE脑损伤保护 小结
前言
保持体温在正常范围对人体生理代谢活动正常进行十分重要
恒温动物（哺乳动物和人类）具有通过中枢神经调控下的产
热和散热机制维持自身体温在正常范围的能力
新生儿温度调节
体温调节中枢在下丘脑 维持体温稳态 温度感受器在外周皮肤和
组织 当体温升高时，机体产热 机制关闭 当体温下降时，机体散热 机制关闭
新生儿温度调节
新生儿尤其是早产儿温度调控能力差，需要预防寒冷或高热损伤 新生儿裸体暴露于23°C 环境温度的热量丧失＝成年人裸露在环境
亚温度的程度

低温程度越低，脑保护作用越明显，但副作用也明显 采用的温度应综合考虑脑保护作用和低体温不良反应
亚低温疗效的决定因素

开始于缺氧缺血原发损伤阶段并持续到整个继
发性损伤阶段效果最佳

动物实验表明：如果亚低温治疗在24h或48h 结束，治疗作用锐减

亚低温持续72h治疗作用最明显