氯霉素生产工艺各单元操作分析

溴化反应完毕要尽量排走反应液中的溴化氢，反应加入的氯苯应严格控制水分，所用的六次甲基四胺也必须事先干燥。
乙酰化
往反应罐中加入母液，冷至0~3℃，加入“水解物”对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐，开动搅拌，将结晶打碎成浆状，加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢快加入38%~40%的乙酸钠溶液，在18~22℃反应1h测定反应终点。
二氯乙酸甲酯的用量应比理论值稍多一些，以保证反应完全。溶剂甲醇的用量也应适当，过少影响产品质量，过多则影响反应收率。
应控制对硝基－α－乙酰基－β－羟基苯丙酮的熔点、水分、外观三项指标，对反应结果进行控制。产品质量不佳的不能直接用于还原反应。
氨基游离
将DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇盐酸盐加母液溶解，此时有红棕色浮在上层，分离除去后加碱中和至pH7~7.8，使铝盐变成氢氧化铝后析出。加活性炭于50℃脱色，过滤，滤液用碱中和至pH9.5~10DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇析出。冷至接近0℃过滤，产物直接送下一步拆分。
氯霉素的制备
将甲醇至于干燥的反应罐中，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入D-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇，于65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15℃过滤，洗涤干燥，便得到氯霉素成品。
本反应为无水操作。有水存在时，二氯乙酸甲酯水解生成二氯乙酸会与氨基醇成盐，影响反应的正常进行。
此反应应在无水条件下进行，异丙醇东风含水量应控制在0.2%以下。而且异丙醇应该大大过量，在反应中，异丙醇还起容积的作用。
还原及水解
将上述溶液冷却至35~37℃，加入无水三氯化铝，升温至45℃左右反应0.5h，使部分异丙醇转变成氯代异丙醇铝。然后，向异丙醇铝与氯代异丙醇铝的混合物加入对硝基－α－乙酰基－β－羟基苯丙酮，于60~62℃反应4h。
将合并的母液加入拆分罐中，再次投入DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇，操作同上，连续进行拆分。
当拆分重复50~80次后，母液变深，须进行脱色。脱色后，需分析母液组成并进行调整，然后继续进行拆分，当
继续套用至一定次数，拆分所得产物质量易不合格，且脱色及调整比无效时，可以从该母液回收DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇的盐酸盐，加热脱色，过滤。滤液碱化，析出沉淀；过滤，洗涤后干燥至水分在0.3%以下，然后进行二氯乙酰化。
反应液冷至10~13℃即析出结晶，过滤，先用常水洗涤结晶，再以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7,避光保存。
反应液的pH控制在3.5~4.5之间最好，过低或过高都会有较多的其他副产物。
羟醛缩合
将对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐，加水调成糊状，测pH应为7.
将甲醇加入反应罐内，升温28~33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐及碳酸钠，测pH应为7.5.反应加热，温度逐渐上升，用显微镜观察，确认针状结晶全部消失，即反应完毕。
在对硝基苯乙酮未析出之前，使根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯乙酮转化为钠盐，充分冷却后，使对硝基苯乙酮尽量析出。
苯胺、酚类和铁盐等物质对硝基乙苯的催化氧化反应有强烈的抑制作用，故应防止这类物质的混入。此外进入反应系统中的空气应经空气过滤设备净化，以防机油随空气进入反应液。铅油、带色胶管等物质混入反应液中也对反应有明显的抑制作用，应多加注意。
还原反应完毕后，将反应物压至盛有水和少量盐酸的水解罐中，在搅拌在蒸出异丙醇。蒸完后，稍冷，加入上批的亚胺物及浓盐酸升温至76~80℃，反应1h左右，然后将反应物冷却至3℃，使DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇盐酸盐结晶析出，过滤，得DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇盐酸盐。
此还原反应应该在无水条件下进行。
氯霉素生产工艺各单元操作分析
（以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素）
单元操作
工艺原理
工艺过程
注意事项
硝化
在装有推进式搅拌的不锈钢混酸罐内，先后加入硫酸、硝酸，加毕，冷却到20℃。取样化验，要求配置的混酸中，硝酸含量约为32%，硫酸含量约56%。
加入乙苯，开动搅拌，调至28℃，滴加混酸，调温度在30~35℃。加毕，升温至40~45℃，继续搅拌保温1h，使反应完全。冷却至20℃，静置分层。分去下层废酸后，用水洗去硝化产物中的残留酸，再用碱液洗去酚类，最后用水洗去残留碱，送往蒸馏岗位。将未反应的乙苯和水减压蒸出，然后将余下的部分送往高效率分馏塔，进行连续减压，分馏压为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底溜出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯商含有6%左右的间位体。
缩合反应，形成六元环过渡态
(平面式六元环过渡态)
首次将洁净干燥的铝片加入干燥的反应罐内，加入少许的HgCl2（或无水AlCl3）及无水异丙醇，升温使反应液回流，当回流稍缓和以后，在保持不断回流的情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流至铝片全部溶解不再放出氢气为止。冷却后，将制得的异丙醇铝—异丙醇溶液压至还原反应罐中。
反应完毕后，降温至0~5℃，离心过滤，绿叶可回收醇，产物经洗涤，干燥至含水量在0.2%以下，可送至下一步还原反应。
反应应采用弱碱------碳酸氢钠作为催化剂，同时甲醛的用量应控制在稍过理论量。
反应温度应Байду номын сангаас制适当，过高则甲醛挥发，过低则甲醛聚合。聚合的甲醛须先解聚后才能参加反应，由于解聚的速度慢，因此使用的甲醛溶液不应好、含有聚甲醛。
拆分
常用的两种方法进行拆分，一是非对映异构体拆分，二是诱导结晶拆分。
根据确定的比例将反应物加入拆分罐中，升温至50~55℃，使全溶。加活性炭脱色，过滤。化验铝业是否符合要求，然后投入DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇，在压力2.1×104Pa以下搅拌加热，升温至全溶，保温蒸发水分，然后逐渐冷降温D-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇析出，冷至35℃，停止抽真空及冷却，过滤，滤液送化验。拆出得产物用热水洗涤，洗液与母液合并。
应注意控制各步反应的温度。反应激发后应适当降低反应温度，使反应维持在既不过分激烈而又能均匀出水程度。
溴化
将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，在搅拌下先加入少量的溴。当有大量溴化氢产生且红棕色的溴素消失时，表示开始反应。保持温度26~28℃，逐渐将将其余的溴加入。溴滴加完毕，继续反应1h，然后升温至35~37℃，通压缩空气，静置0.5h，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。罐底的残液可用氯苯洗涤，洗涤可套用。
浓硫酸是强氧化剂，遇有纤维、木块等立即将其氧化，氧化生产的热量使硝酸激烈分解引起爆炸。浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应注意防护。
在配置混酸以及进行硝化反应时，因有大量稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及冷却。
精馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸。
氧化
1
2
由于次甲基比甲基易被氧化，因此对硝基乙苯分子中乙基在较缓和的条件下氧化时，次甲基转变为羰基而生成对硝基苯乙酮；但是在激烈的条件下进行氧化，则生成对硝基苯甲酸。这两个反应并不是截然分开的，在对硝基乙苯氧化过程中，应注意控制反应条件，尽量减少对硝基苯甲酸的生成。
水分的存在对反应大为不利，必须严格控制溶剂的水分。
对硝基苯乙酮的质量应控制熔点、水分、含酸量、外观等几项指标，质量标准达不到要求的不能用。
成盐
+六次甲基四胺
将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐中，在搅拌下加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷却至5~15℃，将除尽残渣的溴化液抽入，33~38℃反应1h，然后测定反应终点。
将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂，从塔底往塔内通入压缩空气，使塔内压力达到0.49MPa，并调节尾气压力达到2.9×103Pa左右。逐渐升温至150℃以激发反应，反应开始后，随即发生连锁反应并放热。这时适当地向反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。手机反应生成的水，并根据汽水分离器分出的冷凝水量判断反应进行的程度。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。
将盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7~9℃，加入对硝基－α－溴代苯乙酮六次甲基四胺盐，搅拌至成颗粒状后，静置，分离出氯苯。然后再加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32~34℃反应4h。反应完毕，降温，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水分出二乙醇缩甲醛。再加入谁搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基－α－氨基苯乙酮盐酸盐。
在实际拆分过程中每次需测定以下三个数据：①母液总体积②总胺量级游离胺量③母液旋光度。
DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇的质量主要控制熔点、水分、外观、铁离子等项指标，DL-苏型-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二醇的质量达不到要求时，会影响拆分效果，找寻、造成质量下降，单一异构体质量不佳。