第五章 氯霉素生产工艺

工艺
反应条件
2）酸浓度对水的影响
O CH2NH2 HCl + H2O O2N O 2 O2N O2 CH2NH2 -H2O N O2N N N O2N N NO2 NO2 O2N O CH2NH2 + HCl + H2O
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
3、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 对硝基原理
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
工 艺
1）加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α氨基苯乙酮盐酸盐 ，加入乙酸酐，先慢后快 地加入38%~40%的乙酸钠溶液。在18℃~22℃反 应1h测定反应终点。 2）反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先 以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7。
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 对硝基原理
对硝基苯乙酮
对硝基-α-溴代苯乙酮
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
反应历程
烯醇化
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
5.3 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生 对硝基乙酰氨基产工艺原理及其过程
• • • •
1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 、对硝基 溴代苯乙酮的制备 2、对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐的制备 、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3、对硝基 乙酰胺基苯乙酮的制备 、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 4、对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 、对硝基-α-乙酰氨基 制备
硝基苯乙酮
工艺
反应条件
1）注意温度的控制； 2）注意配料比； 3）乙苯的质量（含量>95%）。
硝基苯乙酮
工艺
安全因素
1）浓硝酸是强氧化剂，遇到纤维、木块等立即 将其氧化，氧化产生的热量使硝酸激烈分解引 起爆炸，浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性； 2）在配制混酸以及进行硝化反应时，因有大量 稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及 冷却，如停电，立即停止加酸； 3）精馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气， 以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸。
氯霉素
工艺
2、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基苏型- 对硝基苯基- 氨基1,31,3-丙二醇的拆分
原理
“氨基醇”消旋体
右旋“氨基醇”
左旋“氨基醇”
氯霉素
工艺
工 艺
1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加 入拆分罐内，升温至50℃~55℃，加入活性炭脱色， 过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1×104Pa （160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在 60℃~65℃），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温 析出，冷至35℃，冷却，过滤，母液变为左旋。 2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入 “氨基醇”消旋体，操作同上 。
制药工艺学
王 娟
化工学院制药教研室
第一篇 化学制药工艺
第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 第八章 化学制药工艺路线的设计与选择 化学制药的工艺研究 手性制药技术 氯霉素生产工艺 紫杉醇生产工艺 头孢氨苄生产工艺 氢化可的松生产工艺
氯霉素
第五章 氯霉素的生产工艺
5.1 氯霉素简介 5.2 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 5.3 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 对硝基乙酰氨基生产工艺原理及其过程 5.4 氯霉素的生产工艺原理及其过程
工艺
反应条件
1）注意水分的控制； 2）配料比对反应的影响； 3）D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3丙二 醇质量对反应的影响。
三废处理
工艺
三废处理
邻硝基乙苯的利用 L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的 利用 氯霉素生产废水的处理和氯苯的回收
三废处理
工艺
三废处理
邻硝基乙苯的利用 作为起始原料，生产除 草剂——杀草安
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 对硝基- 乙酰氨基的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
工 艺
1）将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃， 加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺 基苯乙酮 及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度 逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应 终点。 2）反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤， 干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙 对硝基乙酰氨基对硝基 酮。
六次甲基四胺 对硝基-α-溴代苯乙酮
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
工 艺
1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃， 33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。 2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对 硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 。当转变为 颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。 3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反 应4h。再加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离， 得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。
氯霉素
工艺
5.4 氯霉素生产工艺原理及其过程
• 1、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙 DL-苏型- 对硝基苯基- 氨基-1,3二醇的制备 • 2、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙 苏型- 对硝基苯基- 氨基-1,3二醇的拆分 • 3、氯霉素的制备
氯霉素
工艺
1、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 DL-苏型- 对硝基苯基1,3基-1,3-丙二醇的制备
三废处理
工艺
2）经酰化、氧化、水解处理后，再进行消旋 化可得到对硝基- α-乙酰氨基-β-羟基苯乙酮。
HO H CH2OH (CH3CO)2O O2N HO H CH2OH H NHCOCH3 O CH2OCOCH3 O2N H+ O2N H NHCOCH3 O CH2OH H NHCOCH3 O2N KMnO4 H2SO4 O2N CH2OCOCH3 H NHCOCH3 O CH2OH H NHCOCH3 (CH3CO)2O Ba(OH)2
硝基苯乙酮
工艺
反应条件
1）催化剂的作用 大多数变价金属的盐类及其氧 化物均有催化作用； 化物均有催化作用； 2）反应温度 对硝基乙苯的催化氧化反应是强烈 的放热反应， 的放热反应，开始需要供给一定的热能产生游离 随着反应的进行，移去热量； 基，随着反应的进行，移去热量； 用空气作氧化剂比用氧气安全； 3）反应压力 用空气作氧化剂比用氧气安全； 对硝基乙苯对氧化反应的影响。 4）对硝基乙苯对氧化反应的影响。
氯霉素
简介
药理性质(1) 药理性质(1)
抗菌谱：
1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎 球菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。
氯霉素
简介
不良反应
1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血； 2）长期应用可引起二重感染； 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综 合症。
氯霉素
工艺
反应条件
1）注意水分的控制； 2）本反应应避免与金属（铁）接触，因为 金属离子的存在能引起芳环上的溴代反应； 3）对硝基苯乙酮的质量对溴化反应的影响 也较大。
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 对硝基原理
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐
工艺
工 艺
将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中， 加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保 持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的 溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h， 然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将 澄清的反应液送至下一步成盐反应。
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
硝基苯乙酮
工艺
1、对硝基乙苯的制备
乙苯
对硝基乙苯
邻硝基乙苯
间硝基乙苯
硝基苯乙酮
工艺
工艺
混酸的制备： 先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下， 以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之 间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的 硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。
硝基苯乙酮
工艺
工艺
对硝基乙苯： 对硝基乙苯： 先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至 40℃~45℃，继续保温 1h ，使反应完全。 然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸， 用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏 出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减 压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的 沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含 有6％左右的间位体。
氯霉素
简介
5.1 氯霉素简介
结构 名称 药理性质 理化性质
氯霉素
简介
氯霉素的结构\ 氯霉素的结构\名称
苏式羟基甲基) 化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基 对硝基苯乙基] 2,2-二氯乙酰胺， threo-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-Nhydroxy[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-pnitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。 nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
反应条件
1）水和酸对成盐反应的影响
(CH2)6N4+4HBr+6H2O
O CH 2 Br (CH 2)6 N 4 + H 2O O 2N O 2N
6HCHO+4NH4Br
O CHO
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
简介
氯霉素理化性质 氯霉素理化性质
白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末， 味苦。 熔点149-153℃。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中 微溶。 比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。
硝基苯乙酮
工艺
5.2 对硝基苯乙酮的生产工艺原理
及其过程
对硝基乙苯的制备 对硝基苯乙酮的制备
N COCH2Cl H3C CH3
三废3C NO2 NH2 CH3 NH H3C CH3
K2CO3
ClCH2COCl H3C
N COCH2Cl CH3
三废处理
工艺
三废处理
L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的 利用 1）氧化制对硝基苯甲酸
HO H CH2OH O2N H NH2 [O] O2N COOH
氯霉素
工艺
3、氯霉素的制备
原理
二氯乙酸甲酯 右旋“氨基醇” 氯霉素
氯霉素
工艺
工 艺
将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸 甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于 65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤， 在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析 出。冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉 素成品。
氯霉素
原理
氯霉素
工艺
工 艺
①异丙醇铝的制备； ②缩合反应，形成六元环过渡态； ③还原反应，把羰基还原成仲醇基； ④水解，把乙酰基除去； ⑤氨基游离。
氯霉素
工艺
反应条件
1）注意水分的控制； 2）注意异丙醇的用量控制； 3）对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的质量 对硝基-α-乙酰氨基 对硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的质量 控制。 控制。
硝基苯乙酮
工艺
2、对硝基苯乙酮的制备
对硝基乙苯
对硝基苯乙酮
对硝基苯甲酸
硝基苯乙酮
工艺
工艺
1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及 将对硝基乙苯加入氧化塔中， 乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温 90%）， 乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温 150℃以激发反应 以激发反应， 135℃进行反应 进行反应。 至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应 生成热量逐渐减少， 生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一 定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。 定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液， 2）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝 基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥， 基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得 对硝基苯乙酮。 对硝基苯乙酮。。