第七篇拟胆碱药和

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1 23 4
2`
二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物， 又名司可林
1．双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。 -----注射剂应注意冷藏或制成粉针 -----注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -----不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。
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发现过程
（1） 乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解, 对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高.
乙酰氧基
季铵基
亚乙基桥
O
N+ O
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（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究:
“ 五原子规则” 2. 若有甲基取代，N样作用大为减
1. 以两个碳原子
弱，M样作用与乙酰胆碱相当
衰病人，副作用小。
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结语
谢谢大家！
硫酸阿托品
乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1]-3-辛酯硫酸盐
1. 莨菪醇（托品）: 一水合物
有3个手性中心，内消旋不产生旋光性
O
1O 2
O
O
HO OH HO OH HO OK
5HO OHHNO3 O2N NO2 KOH O2N NO2 KOHO2N NO2 6 4 3 C2H5OH
*
NO2
可用阿托品对抗.
抗老年痴呆药(非经典)
经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物
非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆 碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段 时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可逆性AChE抑制剂)
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第七篇拟胆碱药和
§1. 拟胆碱药Cholinergic Drugs
一. 概述
乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢
突触前膜
突触间隙
突触后膜
Ach
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Ach
R
AchE _ Ser _ OH
2
Choline
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乙酰胆碱的生物合成
COOH
HO
Serine
N H2
本品NaOH酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物
H NO
O NN
毒扁豆碱 P hysostigm ine
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理化性质
N O
Cl
O
N+
. B r-
N
N
NaO H
S O3H
NaO
NaO H
NaO
N N
N
N S O 3 Na
HO
NH2
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合成路线
HO
N
(CH3)2SO4
NaO
几乎无影响
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硝酸毛果云香碱
性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活
CH3
CH3
N
H
N
H ** O
O
. HNO3
ONa
O
HO
O H 3C
O
O
epimerization
H 3C
N
N H 3C
O
NaOH
N N H 3C
3. N1：12.57； N3：7.15
用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼 内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
2．杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯
用途：
本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。
常用于气管内插管手术的全身麻醉
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阿曲库铵苯磺酸盐
1. 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 2. 4手性碳，异构体混合物 3. 在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小 4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾
拟胆碱药的构效关系
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乙酰胆碱的结构修饰
O
N+
O
O
H3C
乙酰氧基
O
亚乙基桥
N(CH3)3
季胺盐
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用
亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加，
氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
O
CH3
H2N
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O
N(CH3)3
Bethanechol Chloride
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氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
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水解反应
AChESer O H N+
+ N+ O H +
O
N+
O
O
HOOSer AChE
OSer AChE
A
OB
AChESer O H +
O O H
O
AchE Ser O P OR
OR
酶的复活 可逆性抑制剂
O
AchE Ser O P O
3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N, N, N -
trimethylbenzenaminium bromide
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发现及优化
ON + O . BrN
ON + O . BrN
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
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第二节 抗胆碱药
1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3.N2胆碱受体阻断剂
中枢：氯唑沙宗 外周：
去极化型：氯化琥珀胆碱 非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
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•化学名：α-(羟甲基) 苯
decarboxylase HO
C ho line N _methyltransferase
HO
N H2 N+
C ho line
O
acetyltransferase
N+ O
乙酰胆碱的代谢: (酯酶水解)
+
A chE _ S er _ O H + N
O O
+
N
A
O H O O _ S er _ A chE
N
N
HO O
KO O
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4
N CH3
O
O O
. HBr . 3 H2O
HO
H
2. 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色
3. 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
性质： 1. S（+）＞R（-）
CH3
H O
N (C H 3)3
H
H 3C O
N (C H 3)3
2.合成
H2N
O
H2N
O
CH3
COCl2
O
CH3
NH3
Cl HO
Cl
Cl
O
O
CH3
Cl
H2N
O
N(CH3)3 2020/11/4
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较
高（M3），对心血管系统的作用
HO PAM
O
+ A c h ES e rO H MAP O P(OR)2
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溴新斯的明(Neostigmine Bromide)
氨甲酸酯
N
O
O
芳环部分
季铵碱部分
N+ . X
Neostigmine
X = -Br, -CH3SO4
化学名：溴化-N,N,N-三甲基- 3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯 铵
长度为最好
3. 被乙基或苯基
取代活性下降
O
4. 带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
O
2. 若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
5. 氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
N
氨甲酸酯
N
O
O
芳环部分
季铵碱部分
N+ . X
Neostigmine
X = -Br, -CH3SO4
BrCH3
NaOH
NO
N
(CH3)2NCOCl
O2020/11/4
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作用机制
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临床用途
溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.
用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.
大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,
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特点：山莨宕醇（不对称） 药用（-），但（+）也可
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丁溴东莨菪碱
1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
2. 显莨菪酸的特征反应
3. 为东莨菪碱的季铵化物，中枢作 用较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。
4. 口服不吸收，肌注或静注给药。
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氯化琥珀胆碱
AchE
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OR
酶的老化
O
Ser O P O
O
不可逆性抑制剂
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乙酰胆碱酯酶复活剂
N
N
OHI
CH3
Pralidoxime iodide
NO O
N+ _ . Br
Pralidoxime chloride
O
AchE Ser O P OR
OR
+ H OP A M
O
AchE Ser O P(OR)2
血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉挛性血管病、 治疗慢性阻塞性呼 道和膀胱平滑肌收缩、 手术后腹气胀、尿 吸道疾病、尿失禁 括约肌松弛、瞳孔缩小、 潴溜 腺体分泌增加
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆
治疗高血压
松弛骨骼肌 5
二.药物
拟胆碱药的分类
胆碱能神经系统药物
拟胆碱药
抗胆碱药
胆碱受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
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1. 胆碱受体激动剂:
胆碱受体 — 与乙酰胆碱结合
M-胆碱受体
N-胆碱受体
副交感神经节后纤维 支配的效应器细胞膜上
神经节细胞和 骨骼肌细胞膜上
毒蕈碱 (Muscarine)
尼古丁(Nicotine)
M样作用
N样作用
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2020/11/4
H 3C N
N H 3C
OR
O
O R`
H 3C N
N H 3 C12
M受体亚型的选择性激动剂
O
O
OCH3
N
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H3C
O
CH3
Arecoline
S NN
O
N 呫诺美林
Xanomeline
N(CH3)3
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乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
• 注射液注意调Ph
.加1％氯化钠作为稳定剂
• 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度
4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救
2020/11/4 等。毒性大。
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氢溴酸东莨菪碱
环氧基：
N CH3
极性 脂溶性
HO H
中枢作用强于阿托品
O
O
HO
H
. HBr
天然品654-1，合成品654-2 特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质
+
N
OH
O _ S er _ A chE
+
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OB
O
4
A chE _ S er _ O H +
OH
HO
N+ O 毒蕈碱 Muscarine
N
烟碱 Nicotine
受体
M
M1
分布
大脑皮质、海马、纹状体、周 围神经节和分泌腺体
生理功能
与传递神经元的兴奋冲 动有关、调节大脑的各 种功能，并调节汗腺和 消化腺体的分泌
用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹， 狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。
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氢溴酸山莨菪碱
CH3
N CH3
O
6-羟基： 1. 极性大，难以透过血
脑屏障，中枢作用弱 2. 口服吸收差，注射尿
排迅速
O
O HO
. Br H
用途：感染性中毒休克， 血管性疾病，各种神经 痛及平滑肌痉挛等。
激动剂药物作用 治疗早老性痴呆
拮抗剂药物作用 治疗消化道溃疡
M2 中枢神经系统较低脑区和心脏 引起心肌收缩力减弱、 有可能用于治疗冠 治疗心动徐缓性心
等周围效应器组织
心率降低、传导减慢 心病和心动过速 率失常
M3 腺体和平滑肌
M4 腺体和平滑肌
M5 大脑
N
N1 神经节
N2 神经肌肉接头 2020/11/4