原料药中杂质研究基本思路及控制方法

理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究
贯穿于药品研发的整个过程。
1.药物的整个合成工艺
药学
2.药物制剂工艺 3.药物结构及其性质
4.分析方法
有机杂质：
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活 性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质：
是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知 的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、 无机盐、助滤剂、活性炭等。
成相同剂型的制剂，有关项进行比较）
3、工艺或处方的不同杂质的限度： ➢新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度 ➢在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品 的杂质实测值。 优化产品的处方与制备工艺 安全性、稳定性研究。（与原研相比）
2、无机杂质的限度确定
原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对 药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测 结果而定。
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第二类溶剂 （应该限制使用）
乙腈
4.1
0.041
氯苯
3.6
百度文库
0.036
氯仿 环己烷 N,N-二甲氧基甲酰胺 1,4-二氧六环 正己烷 甲醇 四氢呋喃 甲苯 二氯甲烷
0.6 38.8 8.8 3.8 2.9 30.0 7.2 8.9 6.0
0.006 0.388 0.088 0.038 0.029 0.3 0.072 0.089 0.06
3、残留溶剂限度确定
药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称
PDE值 (mg/天）
限度 （％）
第一类溶剂（应避免使用）
苯 四氯化碳 1,2-二氯乙烷 1,1-二氯乙烯 1,1,1-三氯乙烷
0.02 0.04 0.05 0.08 15.0
0.0002 0.0004 0.0005 0.0008
0.15
溶剂名称
各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的 注册标准中对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有 重要的参考价值。
给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准， 确定合理的限度。
重金属 铁盐 氯化物 硫酸盐 砷盐
0.001% 0.003% 0.014% 0.04%-0.1% 0.0002-0.0005%
溶剂名称
PDE值 (mg/天） 限度 （％）
第三类溶剂(GMP或 其他质量要求限制使用)
叔丁基甲基醚
50.0
0.5
异丙基苯
50.0
0.5
二甲亚砜
50.0
0.5
乙醇
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷
50.0
0.5
乙酸异丁酯
试剂、中间体、 副产物等）
降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。
毒性杂质、普通杂质
按化学结构
如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。
一、概述
（一）定义
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究
是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析
方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒
药物杂质研究基本思路 及控制方法
主要内容
1. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求 2. 杂质来源和控制
➢ 有机杂质 ➢ 无机杂质 ➢ 残留溶剂
《化学药物杂质研究的技术指导原则》
➢ ICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical
Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use）
➢ 美国药典（USP） ➢ 英国药典 (BP) ➢ 欧洲药典 (EP) ➢ 中国药典 (ChP)
相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分 析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的 内在关系而制定的
（二）杂质的分类
按理化性质
按照其来源 按照其毒性
有机杂质、无机杂质、残留溶剂
工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、
（2）仿制已有国家标准的药品
可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。 1、该标准中未规定杂质的限度： 应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究 ➢ 杂质的种类与含量 ➢ 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的
其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品 质量标准，对杂质进行控制。 （具体操作：将合成的原料制
限度
1.0％或50μg 0.5％或200μg 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
>2g 0.15%
报告限度（Reporting Threshold）： 超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具 体的检测数据。
鉴定限度（Identification Threshold）： 超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。
质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此 限度，则应有充分的依据。
药品质量研究的进展 纯度控制
杂质控制
第一次飞跃
杂质谱控制
第二次飞跃
杂质的个数、种类、限度等
1、有机杂质的限度确定
质量标准中对有机杂质的限度规定应包括： 每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。 共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控 制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。 单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由 于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可 有所区别。
残留溶剂：
在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。
二、国内外对药物杂质研究的 相关技术要求
(一)杂质限度要求
附件1：原料药的杂质限度
最大日剂量
报告限度
鉴定限度
质控限度
≤2g
0.05%
0.10%或1.0mg 0.15%或1.0mg （取最小值） （取最小值）
>2g
0.03%
0.05%
0.05%
附件2：制剂的杂质限度
报告限度
最大日剂量 限度
≤1g 0.1%
>1g 0.05%
鉴定限度
最大日剂量
<1mg
限度
1.0％或5μg （取最小值）
1mg-10mg
0.5％或20μg （取最小值）
>10mg-2g
>2g
0.2％或2mg （取最小值）
0.10%
质控限度
最大日剂量
<10mg
10mg-100mg >100mg-2g