STEMI的抗凝、抗栓治疗

Timothy Rolf 统计报告：一项评价磺达肝癸钠与对照药物治疗相比在各种情况 ST段抬高的急性心肌梗死受试者中疗效和安全性的国际随机研究：中国人亚组分析。
介 入
抗 凝
治 抗 疗 栓
介入治疗的抗血小板治疗
阿司匹林
只要无禁忌证，立即口服水溶阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，如 阿司匹林过敏可 用氯吡格雷代替，如存在胃肠道疾患可与PPI合用， 此后100mg/d长期维持。
急性ST段抬高型心肌梗死
抗凝、抗栓治疗
宋丹
STEMI患者的抗凝、抗栓治疗
溶栓治疗患者抗凝、抗栓治疗。 介入治疗患者抗凝、抗栓治疗。 特殊人群的抗凝、抗栓治疗策略。
STEMI抗凝、抗栓治疗
阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb/IIIa拮 抗剂
普通肝素 依诺肝素 戊糖 依诺肝素 普通肝素 直接凝血酶抑制 剂
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
磺达肝癸钠显著降低STEMI患者的死亡率
0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12
与常规治疗相比，安卓显著减少第 30天的死亡/再梗塞14％
UFH
14%
磺达肝癸钠
累积风险
HR=0.86 (0.77-0.96) P=0.006
Days since randomisation (up to 28 days)
溶栓患者的抗凝治疗
普通肝素
特异性纤溶酶原激活剂治疗时，普通肝素剂量：溶栓前给予冲击量 60U/kg（最大量4000U），溶栓后给予12U/kg/h（最大量1000U/h）， 将APTT调整至50～70s，持续48h。
动脉闭塞、死亡或心梗 (%)
20
15.0
15
P=0.00000036
10
5
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.6
0பைடு நூலகம்
n=1752
n=1739
Clopidogrel better
Placebo better
Clopidogrel
NEJM 2005;352:1179~1189
Placebo
CLARITY TIMI-28试验
氯吡格雷
①在首次或再次PCI前或当时，尽快口服初始负荷剂量300mg；拟直接 PCI患者，最好600mg。 ②住院期间75mg/d维持，出院后未行支架植入者最少28天，条件允许 也可用至1年。 ③ACS接受支架植入者（BMS或DES）75mg/d至少12个月，臵入DES者可 考虑使用15个月。
氯吡格雷负荷量: 300? 600? 900? mg
30天临床联合终点事件
心性死亡、MI、UTVR 15
Placebo
20%
终点事件 (%)
10
Clopidogrel
Odds Ratio 0.80 (95% CI 0.65-0.97) P =0.026
0
5
0
5
10
15
20
25
30 days
COMMIT/CCS-2 试验
氯吡格雷减少AMI患者缺血复发事件 (28d)
氯吡格雷在STEMI中的应用
CLARITY TIMI-28 study
随机、双盲、安慰剂对照试验 3491 pts, 年龄18-75岁， STEMI < 12 hrs
试验设计
主要终点:SCA证实 血流TIMI 0/1级或 SCA前死亡/再梗死
溶栓, ASA, 肝素
随机分组 氯吡格雷 300 mg + 75 mg qd
血小板活化
斑块破裂
血小板聚集
血栓形成
凝血酶生成
CK- MB 冠脉闭塞 肌钙蛋白
凝血酶活化
再灌注治疗 (溶栓\介入)
STEMI抗凝、抗栓治疗的靶标
抗凝治疗
组织因子 血浆凝血级联反应 血栓素A2 促凝血酶原
抗血小板
阿司匹林
胶原
戊糖
ADP 氯吡格雷
依诺肝素 普通肝素
AT AT
Factor Xa TRA
GP IIb/IIIa 构象激活
30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件
最严谨的设计：充分考虑不同人群的实际情况，更接近真实世界的应用 最严格的随访：整个研究20,506例患者，仅3例失访
与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡＋非致命性心梗 的相对风险17％
48 h 15 8 days
依诺肝素的显著优势 在早期（48小时）即显示出来
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
天
研究结果适用中国人群
中国1488例亚组分析
—磺达肝癸钠组在降低第30天的死亡、再发心肌梗死事件 及大出血事件的发生率与全球总体结果一致（中国人与非
中国人受试者的结果与总体结果显示一致性，p=0.412）
—链激酶(SK)和尿激酶（UK） 特异性纤溶酶原激活剂 —人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA） —瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)， 替耐普酶 (TNK-tPA)
溶栓治疗药物选择
溶栓药物 常用剂量 纤维蛋白 抗原性 特异性 及过敏 反应 有 无 无 无 无 纤维蛋白 90min再 原消耗 通率 明显 明显 轻度 中度 极小 50% 53% 75% 70% 75% TIMI Ⅲ 级血流 32% 28% 54% 60% 63%
1.0
1.1 0.5
1.6
1.1 0.8
0.63 0.06
0.95 0.82 0.59 0.02
OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006:available at: http://www.jama.com.
磺达肝癸钠组30天内严重出血发生率更低
0.016 0.014 0.012
普通肝素 12.0％
主要终点事件 (％)
12
9.3％
RRR17％
9.9％
9
5.2％ 7.2％ 相对风险: 0.77 (0.71– 0.85) p<0.0001 相对风险: 0.90 (0.80–1.01) p=0.08 4.7％
依诺肝素
6
相对风险: 0.83 (0.77–0.90) p<0.0001
UFH 或安慰剂
累计风险
0.010 0.008 0.006 0.004
磺达肝癸钠
0.002
0 0 3 6 9 12 15 18
HR: 0.79 (95% CI: 0.58-1.09) p=0.15 21 24 27 30
磺达肝癸钠: 1.0% (61 起事件) UFH 或安慰剂: 1.3% (79起事件)
达到 300 mg LD最大血小板 聚集抑制率所需时间更短
300 mg LD 600 mg LD 900 mg LD
p< 0.05 vs. 300 mg LD
10项临床研究Meta分析结果：600mg 优于 300mg!
ARMYDA-4 随机对照研究
接受长期氯吡格雷75mg/d者PCI前需要负荷量吗？
1296300
依诺肝素 11.7 RR = 0.81 P = 0.000001
5
10
15
20
25
30
Days
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.
OASIS 6 研究：
41个国家的多国、多中心随机双盲研究
12,092 STEMI 患者
溶栓剂 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接 PCI 或未实施再灌注
死亡、MI、中风
Placebo + ASA: 2311 events (10.1%)
Clopidogrel + ASA: 2125 events (9.3%)
Event (%)
9% RRR (P=0.002)
中国1250家医院参加 的多中心、随机、双 盲临床试验 N=45851
随机化后天数 (d) ACC 2005
链激酶 尿激酶 阿替普酶 瑞替普酶 替奈普酶
150万单位， 否 30-60min 150万单位， 否 60min 100mg， 90min 10MU×2 每次＞2min 30-50mg 根据体重 是 是 是
中华心血管病杂志，2010,38（8）：675-690
溶栓患者的抗血小板治疗
阿司匹林
只要无禁忌证，立即口服水溶阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，如 阿司匹林过敏可用氯吡格雷代替，如存在胃肠道疾患可与PPI合用。
3
0 0 2 5 8 10 15 20 25 30
天
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.
与普通肝素相比，依诺肝素显著降低三联缺血终 点事件相对风险19％
次要终点：30 天死亡/非致死性心梗/紧急血运重建
15-
普通肝素14.5
RRR=19％
次要终点事件 (％)
安慰剂
试验用药
冠脉造影 (2-8 days) 两组均开放 服用维持量
30天临床随访
NEJM 2005;352:1179~1189
CLARITY TIMI-28试验
标准溶栓和ASA治疗+氯吡格雷可增加梗死相关动脉开通率
25
36%
Odds Reduction
21.7
Odds Ratio 0.64
(95% CI 0.53-0.76)
ALBION研究：血小板最大聚集率 (5 µM ADP) 血小板最大聚集率 (5 µM ADP)
4545 4040
(%) Inhibition (%) Inhibition
3535 3030 2525 2020 1515 1010 55 00 11 22 33 44 55 66 Tim e (h) Tim e (h) 2424
氯吡格雷
COMMIT/CCS2研究与CLARITY-TIMI28研究证实药物溶栓联合应用氯吡格 雷与阿司匹林优于单用阿司匹林，无出血风险，年龄＜75岁患者，氯 吡格雷负荷300mg，随后75mg/d，至少服用14d；75岁以上患者不用负 荷剂量。
Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
阿昔单抗和半量瑞替普酶或替奈普酶联合使用进行再灌注治疗对前壁 心肌梗死、年龄<75岁，没有出血危险因素的患者可能有益。 临床试验表明，Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂与溶栓剂联合使用不能降低病死率， 尤其是75岁以上患者增加出血率，因此不建议联合使用。
低分子肝素
EXTRAC-TIMI25研究为低分子肝素与多种溶栓药物（链激酶、阿替普酶、 瑞替普酶、替奈普酶）联合应用提供了证据。可以选择那屈肝素、达 肝素和依诺肝素，剂量略有差异，根据患者的年龄、肾功能情况和出 血危险调整剂量。
磺达肝葵钠
OASIS-6研究显示，与普通肝素比较，磺达肝癸钠组患者死亡和再梗死 的危险明显减少，同时严重出血发生率明显低于普通肝素。
第一层 无普通肝素 使用指征
第二层 普通肝素使用指征
随机化
磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg Qd/8 days* 安慰剂 8 days*
磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg Qd/8 days*
普通肝素 i.v. 24-48 h
出院明确身体状况的患者12,085 人(99.9%) 随访: 30天=12,072 (99.8%) – 研究结束=12,052 (99.7%)
ExTRACT-TIMI25 研究设计
STEMI < 6 小时 符合溶栓指征
阿司匹林 (ASA) 由医生根据情况选择溶栓药物
双盲双模拟期
依诺肝素 < 75岁：30 mg IV 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) ≥75岁：无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ）≤ 30：1.0 mg/kg q 24 h 普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 ， 12 U/kg/h 维持48 小时以上
凝血酶
血小板聚集 纤溶酶 血栓
GP IIb/IIIa 抑制剂
比伐卢定
纤溶酶原
溶栓患者
抗栓治疗
抗凝治疗
CREATE中国研究
2001年7月-2004年7月,症状<12小时内STEMI
36.10% 52.50% 0.10% 11.50%
溶栓 PCI CABG 未再灌注
溶栓治疗药物选择
非特异性纤溶酶原激活剂
PCI术前4~6h给安慰剂 (n=180) PCI术前4~6h给氯吡格雷600mg (n=176)
%
12 9
P=0.96
8 7
Placebo Reload
6 3
0
主要终点：死亡，MI及TVR（术后30d）
Di Sciascio G, TCT 2007
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
天数
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
OASIS-6:第9天时的严重出血
组别 所有原因 磺达肝癸钠 (%) 安慰剂/UFH (%) 1.0 1.3 HR p
0.77 0.13
分层1 vs 安慰剂 分层2 vs UFH 心包填塞