微生物抗药性耐药性

微生物对抗微生物药的敏感性和耐药性

微生物对抗微生物药的敏感性和耐药性

【抗微生物敏感性】细菌为常见的重要病原微生物，各种病原菌对不同的抗菌药物有

不同的敏感性。测定敏感性的方法称为药物敏感试验，即在体外通过被检测药液的稀释（试

管法、微量法、平板法）或扩散（纸片法），测定抗菌药物对病原微生物有无抑制或杀灭作用。

在试管法中以抑制细菌生长为评定标准时可用最低抑菌浓度( Minimal Inhibitorv Concentra-

tion，MIC)表示，在一批实验中能抑制50%或90%受试菌所需MIC，分别称为MICso和MIC90。

以杀灭细菌，使活菌总数减少99%或99 .9%以上为评定标准时，称为最低杀菌浓度(Minimal

Bactericidal Concentration，MBC)。其单位均为/ig/mL或mg/L。

通常根据抗菌药物对某一细菌的MIC．结合该药的常用剂量所能达到的血药浓度划定

细菌对各种抗菌药物敏感或耐药的界限。其标准是当一种细菌引起的感染用某种药物的常

用量治疗有效，即常规用药时达到的平均血药浓度超过MIC5倍以上者为高度敏感；当细菌

引起的感染仅在应用高剂量药物时才有效，即常规用药时达到的平均血浓度相当于

或略高

于MIC为中度敏感；低于MIC或细菌能产生灭活抗菌药物的酶时均判定该菌对该药为耐

药。

纸片法操作较简单，适用于生长较快的需氧菌和兼性厌氧菌的药敏测定。细菌对抗菌

药物的敏感度以纸片周围抑菌圈直径大小为标准，其直径与药物对细菌的MIC成反比，抑

菌圈越大，说明细菌对该抗菌药物愈敏感，一般的判定标准为：抑菌圈直径> 20mm 为极度敏

感，15.1 - 20mm为高度敏感。10 - 15mm为中度敏感，

抗菌药物一般按常用量在血液和组织中的药物浓度所具备的杀菌或抑菌性能，分为杀

菌剂和抑菌剂两类。前者MBC约等于其MIC，包括青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、多

黏菌素类等；后者的MBC远大于其MIC，包括四环素类、大环内酯类、磺胺类等。但杀菌和

抑菌仅是相对的，应用较大量抑菌剂后，血清和组织中的药物浓度有时足以杀灭极敏感的绌

菌；而低浓度的杀菌剂对较不敏感的细菌也只能起抑制作用。因此，药物必须足量，并有良

好的组织穿透性，才能维持杀菌效能。

多年来，在抗菌作用中，人们发现细菌与抗菌药短暂接触后，将药物完全消除，或药物浓

度低于MIC时，在一定时间内细菌的生长仍然持续被抑制，这种现象在较长时间被忽视，但

终被研究并确定为一种抗菌药后效应( Postantibiotic effect，PAE)，它几乎是所有抗菌药对细

菌的一种特有效应。一般作用于细胞壁的抗菌药如l3一内酸胺类对革兰氏阳性菌的PAE为

2 - 6h，对革兰氏阴性菌则很短或无。相反，作用蛋白质和核酸合成的抗菌药如氨基糖苷类、

大环内酯类、氟喹诺酮类、氯霉素、四环素类等对革兰氏阴性与阳性菌产生1 - 6h 或更长的

PAE。其机理可能是：①药物对细菌产生可逆的非致死性损伤或持续存留于靶部位而继续

作用；③抗菌后产生白细胞促进效应，使抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌。不同种类的抗生素

有不同的抗菌机理，其PAE的产生机理也不同。同种抗生素对不同病原菌也表现出不同的

PAE。例如l3一内酚胺类药物的PAE代表细菌的无细胞壁球状体再合成细菌壁的时间，也是

细菌重新合成青霉素结合蛋白所需时间。而喹诺酮类药物的PAE，代表药物与DNA 螺旋酶

解离或新的DNA螺旋酶合成所需时间。前者对革兰阳性球菌具较长的PAE，而对革兰阴性

杆菌的PAE很短；后者对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌均有明显的PAE。

由于PAE明确显示抗菌药物被清除或大大低于MIC时细菌仍受到抑制，且在大多情况

下抗生素浓度越高，接触时间越长，则PAE愈长，故能对抗菌药物的给药方案起作用，被认

为是确定剂量与用药间隔时间的重要参数。对有明显PAE且毒性较低的药物，其最佳给药

间隔应采取有效浓度维持时间[ tcp( ther)]加上PAE的新概念。在提高传统方案的单次用药

量和减少用药次数的情况下，不仅方便用药，也能保持或提高治疗效果。而联合用药的PAE

可用于分析联合用药的合理性，是对联合药敏试验的补充和发展。因此PAE的测定必将成

为评价兽用抗菌药物药效学及设计用药方案的重要内容。

【耐药性】病原微生物在体内外对各种抗菌药物均可产生耐药性，使某种药物对某种

致病微生物的MIC升高。病原微生物的耐药性分为天然耐药性和荻得耐药性两种。前者

由染色体遗传基因介导，又名突变耐药性，系细菌的遗传基因DNA产生突变导致对一种或

两种相类似的药物耐药，且较稳定，其产生和消失与药物接触无关；后者由质粒( plasmid)介

导，质粒是一种染色体外的DNA，耐药质粒（R-因子）广泛存在于革兰氏阳性和阴性细菌

中，经耐药质粒传递的耐药性最为主要和多见。耐药质粒在微生物间可通过转化（耐药菌溶

解后释出的DNA进入敏感菌内，与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌耐药）、转导（耐

药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌）、接合（耐药菌同敏感菌直接接触，将耐药因子转

移给敏感菌）、易位或转座（耐药基因可自一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从

染色体到噬菌体）等方式转移。

耐药性的发生机理大致有以下4种：①产生灭活酶或钝化酶如|3一内酰胺酶、氨基糖苷

类钝化酶、氯霉素乙酸转移酶、红霉素酯化酶等；②改变细菌细胞膜通透性，使抗生素难以进

入细胞到达靶位，可在革兰氏阴性菌中被大量发现，能导致不同种类抗生素的交叉耐药；③

改变作用靶位或产生新靶位，使抗生素不能与靶位结合。l3一内酰胺类和喹诺酮类常受此

种机理威胁，例如青霉素结合蛋白的改变导致甲氧西林耐药佥葡菌( MRSA)的产生；