化学制药工艺研究

x
x
正 反 应速 度 ＝ k1[CA-x][CB-x] 逆 反 应速 度 ＝ k2x2
dx dt =k1[CA-x][CB－x]-k2x2
第二节 反应物的浓度与配料比
各纯组分沸点， ℃ 三 元共
共沸物组成，wt%
化学制药工艺研究
沸点，℃
乙醇 水 乙酸乙酯
乙醇 水 乙酸乙酯
78.3 100 77.15
70.23
8.4 9.0 82.6
通过共沸移除 乙酸乙பைடு நூலகம்使反
应进行
第二节 反应物的浓度与配料比
（5）平行反应
化学制药工艺研究
反应物同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需
要的反应称为主反应，其余称为副反应。
k1 Cl
+ HNO3
Cl NO2
+ H2O 35％
x
Cl
b
k2
a
+ H2O 65％
y
NO2
化学制药工艺研究
由一个基元反应组成的化学反应，称为简单 反应。
复杂反应
两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反 应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。
第二节 反应物的浓度与配料比
质量作用定律
化学制药工艺研究
当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反
应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓
度的指数等于反应式中各反应物的系数。
化学反应的外因（反应条件）
反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些 共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应 时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、 反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。
第一节 概 述
药物生产工艺研究的七个主要课题：
化学制药工艺研究
1)配料比
5)反应时间及其监控
适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率 高。
6)后处理
蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。
7)产品的纯化和检验
化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符 合GMP规定的条件下进行。
第二节 反应物的浓度与配料比
1、化学反应过程
化学制药工艺研究
基元反应
凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称 为基元反应。
对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物 浓度的乘积成正比。
第二节 反应物的浓度与配料比
叔卤代烷的碱性水解：化学制药工艺研究
R3C Z
R3C+ + OHR3C+ + H2O
慢 快 快
R3C+ + Z-
R3C OH
R3C OH + H+
dRd3Ct ZkR3CZ
第二节 反应物的浓度与配料比
简单反应
非基元反应
凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为 生成物的反应，称为非基元反应。
第二节 反应物的浓度与配料比
伯卤代烷的水解： 化学制药工艺研究
H
H
慢
O H - +
C B r
R
HH O H δ - C B rδ -
R
过 渡 态
快
H H
O H C
+ B r-
R
d[RdC t2Z]H k[RC 2Z]H O [ H ]
第三章 化学制药的工艺研究
第一节 概 述
化学制药工艺研究
第二节 反应物的浓度与配料比
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
第四节 反应温度、压力
第五节 催化剂
第一节 概 述
工 研艺 究路
线
内因 合成路线 化学制药工艺研究
（化学单元反应）
外因
工艺条件 （化工单元操作）
第一节 概 述
化学反应的内因（物质的性能） 化学制药工艺研究 主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体 结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及 理化性质等。
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影 响的反应为零级反应，其反应速度为常数。
dC /d tk
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
第二节 反应物的浓度与配料比
（4）可逆反应
CH3COOH + C2H5OH
t0
CA
t
CA-x
CB CB-x
化学制药工艺研究
k1 CH3COOC2H5
k2
+ H2O
2、反应配料比
化学制药工艺研究
由于有机化学反应很少按照理论值定量完成，而且有些 反应是可逆反应、平行竞争或连续反应等，需要釆取措施提 高收率，即在一定条件下，寻找最合适的配料比。
目的：提高收率、降低成本、减少后处理的负担。
第二节 反应物的浓度与配料比
1)可逆反应，可采取增加化反学制应药工艺物研究之一的浓度（即增 加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物 之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。
2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应 物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比
第二节 反应物的浓度与配料比
一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗， 溶剂用量↘；副反应速率↗化。学制药工艺研究
如解热镇痛药吡唑酮类的合成中：
NHNH2
O
O
+
H3C
C2H5
C
O
H2
H3C C
CH
HN
C
N
O + C2H5OH + H2O
NNH2
O
C NNH2H2
C2H5 + H2O
O
第二节 反应物的浓度与配料比
第二节 反应物的浓度与配料比
（2）双分子反应
化学制药工艺研究
当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反 应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当 于二次方）成正比。
dC /d tkC A C B
如：加成反应、取代反应、消除反应等
第二节 反应物的浓度与配料比
（3）零级反应
化学制药工艺研究
参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通 常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。
2)溶剂
化学反应的介质、溶剂化作用
3)催化
酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化 学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。
第一节 概 述
4)温度、压力等能量供给
化学反应需要热、光、搅化学拌制药等工艺能研究量的传输和转换等。
第二节 反应物的浓度与配料比
氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻
化学制药工艺研究
位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率
分别为dx/dt，dy/dt
dx dt
k1(a
x
y )( b
x
y)
dy dt
k2(a x
y )( b
x
y)
dx dy k1 x k1 dt dt k 2 y k 2
例如：
a A b B g G h H
dCA dt
kCAaCBb
第二节 反应物的浓度与配料比
（1）单分子反应
化学制药工艺研究
如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应， 则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。
如：热分解反应d、异C /构d化反 t应k、分C 子重排、酮型
和烯醇型的互变异构。