醛固酮在高血压CKD中危害

• 主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和 冠脉血运重建的心血管复合终点
血压达标率（%）
100
80.2
80
78.7
60
40
20
0 联合氢氯噻嗪 （n=91）
78.6 74.1
联合美托洛尔 (n=84)
79.0 80.5
联合赖诺普利 （n=84）
8W 12W
血压达标： BP<140/90 mmHg
血压达标率 在三组间两 两比较无统 计学差异
Chen YY,et al. Journal of Peking University. 2007;39(6):619-23.
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素 探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
降压治疗、延缓CKD进展、降低CVD风险, 是高血压合并CKD患者的三大治疗目标
2010 中国高血 压防治指南
2007 ESC/ESH JNC7 K/DOQI慢性肾脏病
高血压指南
Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48 药物浓度(μmol/L)
CCBs导致高钾血症的风险显著低于ACEI
Weinberg JM, et al. Arch Intern Med. 2009 Sep 28;169(17):1587-94
问题3 ： 高血压合并CKD患者常需要联合治疗
ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病 患者的尿蛋白
尿蛋白 (mg/d)
1600 1300 1000
700 400
基线
*联合组与两单药组相比： P<0.05
CCBs(n=11) ACEI(n=12)
3
6
联合组(n=14)
**
9
12
时间(月)
Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54(4):1283–9.
Schrier RW,et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jun;5(6):1132-40
醛固酮对于中国高血压合并CKD患者 而言更为重要
中国人群盐摄入量较高
Ueshima H , et al. J Hum Hypertens 17: 631-639
约60%的中国高血压患者属于盐敏感性
醛固酮介导氧化应激的发生
35%
P<0.01
Keidar S,et al. Circulation 2004, 109:2213-2220
醛固酮显著增加心肌的纤维化
与盐水组相比： **P<0.001; † P<0.01
WT：野生型鼠；APNKO：脂联素缺乏鼠
Sam F, et al. Endocrinology .2010;151: 322–331
Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-61.
2010中国高血压防治指南推荐高血压合并CKD患者联合降 压治疗方案
特殊人群 老年高血压
高血压伴卒中
高血压伴房颤
高血压伴冠心病
高血压合并心衰 高血压伴肾脏疾病
降压目标 <150/90mmHg
<140/90 mmHg
<140/90 mmHg ＜130/80 mmHg ＜130/80 mmHg <130/80mHg
理想降压药物
平稳、有效；安全，不良反应少；服药简便，依从性好。常 用的5类降压药物均可以选用。
常用的5种降压药物均能通过降压而发挥预防脑卒中或TIA作 用。利尿剂及某些降压药物可能效果更好些
主张使用以RAAS阻断剂为主的药物进行治疗。有研究提示 ARB可能有降低房颤患者心力衰竭住院的作用。
抗高血压药物平均使用数量
试验 目标血压(mm Hg) 1
2
3
4
UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75
MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92
UKPDS:英国糖尿病前瞻性研究; ABCD:糖尿病患者血压合理控制研究; MDRD:肾脏病饮食改良研究; HOT:高血压理想治疗研究; AASK:非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究 DBP：舒张压；MAP：平均动脉压
16
14
ACEI / 利尿剂(n=5762)
ACEI / CCBs (n=5744) 12
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
10 P<0.001
8
6
679 风险降低 20%
552
4
2
0 0
6
12
18
24
30
36
42
时间（月）
• 一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者
醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用
Abassi Z, et al. Biochem Pharmacol. 2009 Oct 15;78(8):933-40.
醛固酮介导血管炎症的发生
OPN
MCP-1
*P<0.05
IL-1β
IL-6
Blasi ER, et al. Kidney Int. 2003 May;63(5):1791-800
醛固酮在高血压合并CKD 患者中的危害
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素
探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
中国超过15%的高血压患者合并CKD
采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的26,655例高血压患者，了解中国高血压患 者相关危险因素、靶器官损害及并存疾病(心、脑、糖尿病及肾病)的发生率以及不同危 险分层和不同高血压类型的分布状态，并观察4周、12周经药物治疗后总体人群和不同 危险分层及不同高血压类型患者高血压治疗达标情况
戚文航等. 中华心血管病杂志. 2007;5:457-60.
随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加
Ninomiya T, et al. Circulation . 2008;118:2694-701
高醛固酮血症导致高血压
Rossi GB. Hypertens Res. 2011;34(1):43–46
外周血管舒张引起血压下降
醛固酮水平增高
Stanton T, et al. J Hum Hypertens 2002; 16: 75-78 Kenneth A. et al. Am J Hypertens 2004; 17: 793-801
FACTS研究： CCBs(波依定®)联合ACEI 降压达标率高达80%
Pisoni R,et al.J Hum Hypertens. 2011 Jun 16. doi: 10.1038/jhh.2011.60. [Epub ahead of print]
DHP-CCBs具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗 作用，可阻断醛固酮诱导的受体活化
一项来自 Pfizer 全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs 具有不同程 度的盐皮质激素受体拮抗作用，可以阻断醛固酮诱导的受体活化
Schoolwerth AC, et al. Circulation. 2001;104:1985-91.
RAAS阻断剂+CCBs？
CCBs 与RAAS阻断剂联合，作用互补
外周血管阻力降低： 联合用药有效降低血压
ACEI/ARB
高血压：外周血管收缩 抑制外周血管平滑肌收缩 CCBs
AngⅡ增高
血压下降刺激压 力感受器激活 RAAS和SNS
<80 (尿蛋白>1g/d：<75)
<80
<80
CKD
指 南
英国NICE
2008
<140
<90
(ACR≥70mg/mmol：<130) (ACR≥70mg/mmol：<80)
ACR：尿蛋白/尿肌酐比
1. OGIHARA T, et al. Hypertens Res 2009; 32: 3–107.. 2. Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87 3. 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616 4. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).Am J Kidney Dis 2004, 43(5 Suppl 1): S1-290. 5. www.nice.org.uk/nicemedia/live/12069/42117/42117.pdf
代谢综合征
<130/80mHg
主要推荐ACEI或ARB, 也可应用二氢吡啶类钙通道阻滞剂和 保钾利尿剂，慎用β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂
外周血管病的降压治疗 <140/90 mmHg
β受体阻滞剂，ACEI，
中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616
AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能 衰竭的诱因之一
血钾
醛固酮
问题2：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压 药物可产生对肾功能不利的不良反应
药物
不良反应
利尿剂 噻嗪类 保钾利尿剂 醛固酮拮抗剂 (安体舒通等)
RAAS阻断剂 ACEI ARB
血尿酸升高 血钾增高 血钾增高
血钾增高 血钾增高
中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616
临床实践指南
治疗 目标
严格
延缓 降低心血管
控制血压 肾病进展 疾病风险
Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87 Chobanian AV, et al. JAMA 2003, 289(19): 2560-72 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616 Levey AS, et al. Am J Kidney Dis.2004;43(5 Suppl 1): S1-290.
β受体阻滞剂是基石，CCB可代之（ST段抬高心梗不宜使 用），ACEI/ARB和利尿剂亦有证据
RAAS抑制剂及β受体阻滞剂，或二者联合
ACEI或ARB为首选，可加用长效钙通道阻滞剂和利尿剂
高血压合并糖尿病
一般＜130/80mmHg；首先考虑使用ACEI或ARB；当需要联合用药时，也应当以 老年或伴严重冠心病 其中之一为基础。 ＜140/90mmHg
刘治全等. 高血压杂志.1998;6(1):30-4
醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生
Fujita T. J Mol Med. 2008;86:729–734
百度文库
高盐饮食和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化
Pimenta E, et al. Hypertension. 2008;51:339-344
RAAS阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症 的独立危险因素
保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通 高钾血症的定义：血钾≥5.0 mmol/L
Indermitte J, et al. Drug Saf. 2007;30(1):71-80.
醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者，可 导致血钾升高和肾功能恶化
指南推荐：CKD患者应严格控制血压
指南 时间
收缩压（mmHg）
舒张压（mmHg）
高 ESC/ESH 2007
血
压
指 南
JSH
2009
中国 2010
K/DOQI 2004
<130 (尿蛋白>1g/d者可更低)
<130 (尿蛋白>1g/d：<125)
<130
<130
<80 (尿蛋白>1g/d者可更低)
问题1：RAAS阻断剂是指南推荐高血压合并 CKD患者的首选降压药物
中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616
RAAS阻断剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸”
血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧 张素II
醛固酮
Struthers AD. Heart. 2004;90:1229-1234
醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡
与对照组相比：*P<0.0001§P<0.001 ; 与10-8mol/L相比：†P<0.0001;与10-7mol/L相比： ‡P<0.01
Mano A,et al. Circulation 2004, 110:317-323
醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细 胞凋亡导致心肾损害
CCBs(非洛地平)联合ACEI延缓高血压伴非糖尿病 肾病患者疾病进展
Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65
发生主要终点事件的 患者(%)
ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs较ACEI/利尿剂降低高 血压患者心血管事件发生及死亡风险达20%