作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体药物设计

2.1 苯氧基烷酸类（贝特类，Fibrates）及其类似物
近年来，贝特类药物，如氯贝丁酯(clofibrate，2)、 非诺贝特(fenofibrate，3)、苯扎贝特(bezafibrate， 4)(Fig. 1)是临床上广泛应用的影响胆固醇和甘油三 酯代谢的药物。
O
O
Cl
O
Cl
氯贝丁酯 clofibrate (2)
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一、简介
Ⅱ型糖尿病，又称为非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），占 糖尿病患者的90%以上。现在，已有一亿两千万人 口患有糖尿病。据估计，到2020年，这一数字将达 到二亿。
治疗Ⅱ型糖尿病的基本方法是控制血糖水平。但是， 降糖治疗会导致心血管并发症如视网膜病的发生。 这说明，研制开发新型高效低毒的糖尿病药物已经 迫在眉睫。
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二、PPAR α 激动剂
1. 天然PPAR α 激动剂
蝶芪（音齐）（Pterostilbene (1)）是
PPAR α的激动剂。
O
O
OH
蝶芪 pterostilbene (1)
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2. 合成的 PPAR α 激动剂
降 低 血 浆 中 甘 油 三 酯 作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体 的 水 平
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2. 合成的 PPAR α 激动剂
虽然贝特类药物是PPAR配体，但是其亲和力很 弱（需要微摩尔浓度才能激活PPAR α），PPAR 亚型选择性很差。因此，需要大剂量使用 (about 300-1200 mg/day)，才能起效。因此， 需要研发更有效的具有亚型选择性的PPAR α 激 动剂。
O O
O
O
Hale Waihona Puke Baidu
非诺贝特 fenofibrate (3)
Cl
Fig. 1. 贝特类药物
O
O
O
OH
N H
苯扎贝特 bezafibrate (4)
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2. 合成的 PPAR α 激动剂
贝特类药物
激活
核 内 受 体 PPARα
诱导脂蛋白酯酶 基因的表达
脂蛋白酯酶增加
促进富含甘油三酯的乳糜微粒及 极低密度脂蛋白中甘油三酯的水解
肪分解的活性。
O
O* O
OO
Cl
R1 R2
Cl
O
5
6
O
O
O
O
O
Cl
Cl
7
8
O
Fig. 2. 无环贝作用特于过类氧化似物酶物体增(5殖因)和子活成化受环体 贝特类似物(6-8) 12 药物设计
PPAR与类维生素A受体二聚物的激活与控制脂 质，糖类和能量平衡的基因密切相关。所以， PPARs不适当的激活或者失活会导致疾病的发 生，如Ⅱ型糖尿病、心血管病，等。
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近十年来，PPARs介导各种代谢过程的能力已经使其 成为药理学和遗传学研究的焦点。现在的药学研究 目标是寻找PPAR的配体，以期发现新型高效低毒的 抗糖尿病药物。现已发现的配体包括：
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2. 合成的 PPAR α 激动剂
据报道，具有手性中心的贝特类药物(5, Fig. 2)的立体化学
性质影响其药理活性。科学家合成了一些具有手性中心的
无环贝特类似物(5, Fig. 2)和成环贝特类似物(6-8, Fig. 2)。
活性测试表明，成环后，化合物刚性增加，表现出抑制脂
第三章
作用于过氧化物酶体增殖 因子活化受体的药物设计
作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体
1
药物设计
内容
一． 简介 二． PPAR α 激动剂 三． PPAR γ 激动剂 四． PPAR γ 部分激动剂 五． PPAR γ 拮抗剂 六． PPAR α/γ 双重激动剂 七． PPAR δ 激动剂 八． PPAR α/γ/δ 三重激动剂
① PPAR α 激动剂（抗动脉粥样硬化，抗脂异常）； ② PPAR γ 激动剂（用于治疗Ⅱ型糖尿病）； ③ PPAR γ 部分激动剂（抗糖尿病活性，副作用小）； ④ PPAR γ 拮抗剂（是研究PPAR γ信号通路的工具）； ⑤ PPAR α/γ 双重激动剂（能协同的改善糖脂代谢）； ⑥ PPAR δ 激动剂（可能对脂循环有作用）； ⑦ PPAR α/γ/δ 三重激动剂（有抗糖尿病活性）。
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PPAR当被特定的小分子（如类固醇、类维生素 A、脂肪酸等）激活以后，PPAR与类维生素A受 体形成二聚物。该二聚物与某些基因上游的特 异的一段DNA，亦称为过氧化物酶体增殖因子 反应元件（peroxisome proliferator responsive element，PPRE，位于靶基因的调节区）结合， 然后刺激了关于脂代谢和脂平衡的基因转录。 PPREs的作用是编码蛋白质，包括脂质和脂蛋 白代谢。
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PPAR α存在于肝脏和骨骼肌组织中。在这些 组织中，PPAR α调节基因的表达，如脂肪的 代谢和平衡。
PPAR δ 广泛存在于各种组织中，但是其功能 尚未明确。
PPAR γ 主要存在于脂肪组织。体外实验表明， PPAR γ在脂肪细胞分化过程中起着重要作用。 这说明，PPAR γ是脂肪储存＆利用方面的一 个重要成分。
过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs）属于核受 体超家族的成员，也是一类由配体激活的转录因子。
该受体发现以后的短短几年间，科学家识别了该受体 的三个亚型，分别为PPARα (NR1C1), PPARδ (NR1C2) (also known as PPAR β, NUCI, FAAR) 和 PPAR γ (NR1C3).
在研发降糖新药的各种方法中，引人瞩目的一个方 法是研发过氧化物酶体增殖因子活化受体 （ peroxisome proliferator-activated receptors ， PPARs）的激动剂。
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过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 活 化 受 体 （ PPARs ） 是 由 Issemann和Green在1990年发现的。