多剂量给药,非线性药动学,统计矩

第十章多剂量给药Multiple Dose Administration

山西医科大学药学院

张淑秋

本章要求：

⏹掌握多剂量给药后药物浓度-时间关系式的含义、特征

⏹掌握稳态血药浓度、稳态平均血药浓度的定义与计算。

⏹熟悉蓄积因子、首剂量与维持剂量、血药浓度波动程度的定义与计算。

单室模型多剂量静注给药

稳态的形成（给药剂量X0，给药间隔τ）

C ss

C

max

C ss

min

τ

t

单室模型多剂量静注给药 稳态的形成

τ--τ--τ-τ-τ-τ--=⋅⋅=-⋅⋅=⋅⋅=-⋅=⋅=-⋅=k kt k kt ss k k k ss m in k ss m ax

e r r e C e

e C C r e C e

e C C r C e

C C 11111111000000

单室模型多剂量静注给药 稳态平均浓度 τ

=τ=τ=⎰τkV X k C dt

C C ss ss 000•稳态后某一间隔内AUC 0-τ等于单剂量给药后AUC 0-∞ •可根据单剂量给药后AUC 0-∞求得 稳态平均浓度 •根据稳态平均浓度可调整给药方案

单室模型多剂量静注给药 ⏹坪幅

V X C e e C e C C C k k k ss

min ss

max 000011==-⋅--=----ττ

τ⏹蓄积系数

τ--==k ss e

C C R 111

单室模型多剂量静注给药 达坪分数

)

f lg(t .n )

f lg(.nk e e e

C e e e C C C f ss /ss nk kt k kt k nk ss n ss -⋅-=--=-=⋅-⋅⋅--⋅==------132313032111112100ττττττ

单室模型多剂量静注给药 负荷剂量

令首剂量给药后达到：

τ

-τ-====k ss

m ax *ss

m in

*

ss m ax *e X V C X C C ,C C 10

00当τ = t 1/2, X 0* = 2X 0

最佳给药周期

单室模型多剂量静注给药 ss

m in

ss

m ax

//ss

m in

ss

m ax

k ss

m ax ss m in C C ln t .k

/.t C C ln k e

C C ⋅=τ=⋅=τ⋅=τ

-212144169301

单室模型多剂量静注给药 例：土霉素在体内t 1/2= 9 h ，V = 12.5 L, 在长期治疗方案中，希望病人的血药浓度>25 μg/mL ，并<50 μg/mL ，若每隔6 h 静注250 mg ，是否合理？若规定每次剂量为250 mg ，给药间隔应多长？

间歇性静脉滴注

t

C

t

C

τ

多剂量口服给药

)e e

e e ()k k (V k FX C t k k kt

k a a ss a a -τ--τ

-⋅--⋅--=11110

Chapt 11 非线性药物动力学

Nonlinear Pharmacokinetics

本章要求：

•掌握非线性动力学的特点、识别方法、动力学方程

•熟悉可能存在非线性动力学的体内过程•了解非线性动力学求参数的方法

非线性药物动力学

⏹线性动力学

血药浓度与剂量呈正比AUC与剂量呈正比

t1/2、k、V、Cl与剂量无关⏹非线性动力学

Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关存在饱和现象

AUC t1/2 k

非线性动力学特点

⏹药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程⏹消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加

至一定程度时，半衰期急剧增大

⏹AUC和C与剂量不成正比

⏹动力学过程可能会受到合并用药的影响⏹代谢物的组成比例受剂量的影响

非线性动力学的识别

⏹静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性

动力学，反之为非线性PK

⏹以C/X0-t作图若明显不重合，即为非线性PK

⏹比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致

ln C

高剂量

低剂量

非线性动力学过程

⏹与吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程⏹与代谢有关的可饱和酶代谢过程

⏹与分布有关的可饱和药物与血浆蛋白或组织结合过程

⏹酶诱导或抑制动力学

非线性动力学方程: Michaelis-Menten 方程

C

K C V dt dC

m m +⋅=-C K ,V dt dC m m

==-2

m

m V dt

dC

K C ≅->>时，C

K V dt dC C K m

m

m ≅->>时，饱和，零级动力学

一级动力学

-d C /d t

C

非线性动力学参数的估算

Lineweaver-Burk 方程式：

m

m m V C V K t C 11+⋅=-中∆∆m

m m V C V K t C C 中中

+

=-∆∆m

m K )C t

C (V t C 中

∆∆∆∆-=-Hanes-Woolf 方程式：

Eadie-Hofstee 方程式：