心力衰竭的病理生理

心力衰竭的病理生理

引言

心力衰竭（heart failure，HF）的经典定义基于病理生理学，即“心脏有足够的前负荷却失去为代谢组织提供足够氧气的能力”。在过去20多年的研究中发现，HF的病理生理与其治疗存在很大的相关性，其病理生理过程相当复杂，包括神经激素释放与炎性适应，这在HF早期有助于心脏适应这种变化，但是到后期便演变成促进心衰的发展，严重影响心脏本身的结构和功能。本章节主要从血流动力学异常、心室重构、神经激素激活和炎性反应四个方面来介绍HF的病理生理。

由心肌功能障碍引起的左心室收缩功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）是HF最常见的病因，但实际上心脏的任何病理改变最终都会引起HF，对于心脏收缩功能正常情况下的HF，还待更多的研究。

血流动力学反应

当心肌收缩力下降和/或血流动力负荷加重时，心脏会产生一系列适应性改变来维持心脏输出量。最重要的适应机制是Frank-Staring机制，即通过增加心脏前负荷来提高心脏输出量（图13.1）。其次通过心肌肥大来增强心肌收缩力。神经激素系统（尤其是RAAS）和交感神经系统的激活也可以通过容量平衡调节和提高心室灌注来增强心脏收缩力，增加心脏前负荷。这些机制在最初可以改善心肌功能，但是最终会因不适应而产生一系列严重后果。心室重构

重构是指左心室在大小、形状和功能方面的改变，一般作为初级心脏病理改变的后果，本节从细胞、器官和系统水平上来重点讲述心室重构的发生。

心室重构主要有两种类型，第一种是向心性心室重构，表现为左心室室壁增厚，心室舒张功能初期不改变，随着时间延长，舒张功能最终会下降。第二种是偏心性心室重构，心脏扩张，收缩力下降，二尖瓣、三尖瓣及主动脉瓣返流。后者常见于心梗后心室重构，表现为容量负荷加重，瓣膜返流，心肌病理性舒张。

在这两种重构中，细胞水平上表现为肌细胞肥大，负荷加重、神经激素分泌、炎性反应或氧化应激都可以引起细胞肥大。最终这些改变激活转录后修饰改变产生一种新的心肌细胞表型，该表型类似于在胚胎发育过程中见到的表型，所以称为“胚胎基因机制”激活的结果。发生的改变包括产生新的心肌细胞肌节，心肌细胞肥大以及其反应底物也从自由脂肪酸

变成了葡萄糖。最初，无论这些过程是在向心性还是偏心性心肌重构中，都可以降低心室室壁压力。但随着时间，这些改变最终会导致进行性心肌收缩力下降，室腔扩张，左心室从椭圆形变为球形。

在心室重构中还有其他细胞水平的改变，细胞坏死与凋亡同时存在。激活心肌细胞肥大的因素同样可以激活细胞凋亡。此外还有细胞间质的改变，如胶原纤维化改变。基质金属蛋白酶家族活性增强，其内源性抑制剂组织金属蛋白酶家族活性下降，这些最终导致心室扩张（表13.1）。

左心室结构上的改变导致心室室壁压力增大，引起二尖瓣环扩张，乳头肌变形，二尖瓣后叶缩短，从而导致二尖瓣功能性或缺血性返流（框13.1，表13.2）。二尖瓣返流导致左心室容积变大，心腔扩张明显。当HF中出现二尖瓣返流时，说明预后不良。

无论潜在的心脏病理如何，发生左心室重构均可以提高死亡率，也可以作为众多针对LVSD引起的HF的治疗靶点。对于心梗后的重构，在梗死心肌和正常心肌之间的界限可以作为治疗区，通过灌注方式可以降低梗死面积，利用ACEI类药物可降低心脏后负荷，降低室壁压力从而限制了心室重构过程（图13.2）。

严重心室重构过程可导致心室电生理不同步，进一步引发心室输出量下降、扩张性神经激素激活、左心室功能下降、二尖瓣功能不全，进一步心室重构的恶性循环。一般慢性心力衰竭时会表现为心室电生理不同步，预后不良，需要同步电复律治疗。

射血分数正常的心力衰竭

在射血分数正常的心理衰竭中，心肌细胞肥大为主要表型。

有50%以上的HF病人射血分数是在正常范围内的，主要表现为心室室壁坚硬，舒张功能受限。对于此型心力衰竭的病理生理了解较少，大量研究集中在从血流动力学方面进行舒张功能的评估，包括测定左心室内压，量化充盈程度及心腔腔壁坚硬度。

有LVSD的病人多并发舒张功能异常，但是在舒张性心力衰竭中，左心室压力仅表现为舒张异常，曲线向左上方移动（图13.3A），舒张容积正常，舒张压力升高。在收缩性HF 的病人中（图13.3B），左心室压力容积的改变包括LVEF和搏出量的下降，同时存在舒张压力升高。在混合性心力衰竭中（图13.3C），LVEF轻度下降，舒张末期容积和压力上升，心腔顺应性下降。

非侵入性测定心脏舒张功能的方法在第19章中讲述。舒张性HF在肌丝、肌细胞、二尖瓣及心脏各个水平上均有各种异常。在肌丝方面，收缩性的粗肌丝和细肌丝蛋白的、肌凝蛋白结合蛋白C及连接蛋白titin的改变导致心脏坚硬，松弛受限。在肌细胞水平，钙离子

信号通路和与肌丝的相互作用起到重要作用。肌浆网钙离子释放通道、钙离子摄取蛋白、肌膜转换器即离子泵的表达和转录后修饰均可发生。以上总结在图13.4。

重要的一点是，在射血分数正常的心力衰竭中也可以观察到神经激素的改变，这点与收缩性心力衰竭相同，只是程度偏低（图13.5）。

与收缩功能异常为主的HF病人相比，射血分数正常的HF病人年龄偏大，女性多发，虽然多伴有冠心病，但高血压是其主要病因。心力衰竭的主要类型多发生于肥厚性心肌病和浸润性心脏病。

神经激素活化

交感神经系统

在心力衰竭早期，心脏输出量下降时多种机制参与了交感神经系统的激活。当心输出量下降（血压下降）时，被主动脉弓、颈动脉窦、左心室和肾脏入球动脉的机械感受器感知，进一步增加中枢交感神经冲动，提高循环系统中去甲肾上腺素的水平。这其中既包括增加神经系统中去甲肾上腺素的释放，也包括减低其重吸收。初期，交感神经系统激活后通过促进心肌肥大，加快心率，收缩血管等来维持衰竭的循环。但这些作用最终是有害的，肾上腺素和去甲肾上腺素都具有心肌毒性，促进心肌细胞凋亡和增加钙离子负荷。心肌耗氧量增加，发生更加严重的心室重构。β1肾上腺素受体下调进一步抑制了心脏对于儿茶酚胺的反应。

心力衰竭发生时，副交感神经系统也受到影响，迷走神经张力下降，压力感受器敏感性下降进而引起一系列异常表现。

Cohn小组对交感系统激活与心力衰竭之间的关系作了描述，指出循环系统中去甲肾上腺素水平的提高提示心力衰竭预后不良。而副交感神经系统对心力衰竭患者是有害的，因为β受体抑制剂治疗可以改善心衰患者的预后（图13.6）。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）

心脏输出量和血压的下降同样可以激活RAAS系统。在无症状性心力衰竭时该系统即可被轻微激活，当有症状发生时被大量激活（图13.7），应用利尿剂也可以显著性增加RAAS 系统的激活。

肾小球旁体细胞通过两种机制释放肾素：β肾上腺素能受体和肾血流量的下降。肾素在循环中将血管紧张素原（在肝脏中合成）转化成血管紧张素I，后者在经过肺、肾等脏器时，在血管紧张素转换酶的作用下，形成血管紧张素Ⅱ（图13.8）。此外，血管紧张素Ⅱ也可以在其他酶类如胃促胰酶、激肽释放酶等非ACE依赖的途径合成，所以临床上存在应用