第三章 外周神经系统用药物

毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使 用多年，治疗青光眼。但因作用选择性低，毒性较大，现 已少用。该化合物分子中由于不带有季铵离子，脂溶性较 大，易于透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用，近来用于 中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。 在毒扁豆碱的结构基础上，引入季铵阳离子，降低 其中枢作用，同时增加了它与胆碱酯酶受体的结合。同时 将甲氨基甲酰氧基变为不易水解的N，N-二甲氨基甲酰氧 基，所得到的结构修饰化合物溴新斯的明和溴吡斯的明疗 效更好。 另外，在增强胆碱能传递，治疗和减轻阿尔茨海默 病（AD）的某些症状的不同治疗方法中，一直AChE是 最成功的方法。因而开发了一些AD治疗药物，如他克林、 多萘培齐、雷沃斯的明等。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 （AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。对 AChE进行抑制，延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱 酯酶抑制剂又称为抗乙酰胆碱酯酶药。 氢溴酸加兰他敏是从石蒜科植物石蒜中提取的一种 生物碱，具有抗AChE作用。临床用其氢溴酸盐注射液治 疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等， 由于加兰他敏易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层 AChE，在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。
3、代表性药物举例 溴新斯的明（Neostigmine Bromide） 化学名：溴化 N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵 (3-[(dimethylamino)carbonyl]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide) 临床应用：用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 代谢：口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量大于注射 剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢 物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲胺。 由于溴新斯的明本身为乙酰胆碱酯酶的底物，故作用 时间短，属于可逆性抑制剂。
1、常见乙酰胆碱酯酶抑制剂
OH O O O N 加兰他敏 溴新斯的明 NH2 HO N+ BrN 溴化3-羟基苯基三甲铵 他克林 雷沃斯的明 N O N O O N+ BrN+ O O N BrN+ O N Br-
溴吡斯的明
苄吡溴铵 OH O P O O Cl
O
N
Cl Cl
美曲磷脂
2、以毒扁豆碱为基础的化学改造物
Br-
盐酸羟苄利明
哌仑西平
2）药物的作用特点
溴丙胺太林（别名：普鲁本辛）——较强的外周抗胆大碱作 用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选 择性。 格隆溴铵（别名：胃长宁）、奥芬溴铵（别名：安胃灵）— —用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉 挛。 枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环定和比哌立登——属于 中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。 枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环定、比哌立登、盐酸贝 那替嗪（别名：胃复康）、甲溴贝那替嗪（别名：服止 宁）、克利溴铵、盐酸羟苄利明——用于胃酸过多症和胃 及十二指肠溃疡等。 哌仑西平、替仑西平——能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃 蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。
代表性药物举例 1）硫酸阿托品（Atropine Sulfate） 化学名：α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]3-辛酯硫酸盐一水合物（ α（Hydroxymethyl)benzeneacetic acidu(3-endo)-8-methyl8-azabicyclo[3,2,1]oct-3yl ester sulfate monohydrate) 临床应用：具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和 M2受体缺乏选择性。 在阿托品的N上带上甲基得到的甲溴阿托品，主要用于胃及 十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大 肠炎等；N上带有异丙基的异丙托溴铵松弛支气管平滑肌 作用较强，制成气雾剂，用于防治支气管哮喘和喘息型慢 性支气管炎。
第一节 拟胆碱药
生物体内，乙酰胆碱是在突触前神经细胞内生物合成，是由丝氨酸脱羧 酶、胆碱N-甲基转移酶、胆碱乙酰基转移酶催化下完成的，神经冲动使之释 放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，从而产生效应。然后，乙酰胆碱被 乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸失活，胆碱经主动再摄取返回突触前神 经末梢，再合成乙酰胆碱。 乙酰胆碱的生物合成及其作用途径见下图:
1、 合成的M胆碱受体拮抗剂应具有以下的基本结构： N (CH2)n-X-C(R1R2R3)
根据天然产物生物碱的结构分析，M受体拮抗剂与胆碱受体M之间应 存在以下构效关系： 1）在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂与此相对应 的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或Van de Walls力与M受 体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂 环时，可产生强的拮抗活性，特别是当两者不同时活性更好。 R1和R2也可稠合为三元氧蒽环。但当环太大时，由于空间位阻的缘 故，使得化合物无活性。 2）R2可以膸H、OH、CH2OH或CONH2等。当其为OH或CH2OH时，由 于可与受体形成氢键，增加了与受体的作用，抗胆碱能力强。 3）X一般为酯键-COO-，但酯键并非是抗胆碱活性所必需的。X可以为O 或去掉。当X为非酯键时，由于疏水性较大，易进入中枢，属于中枢 抗胆碱药。 4）环取代到氨基N之间的距离，以n=2为最好，当n大于4时活性降低或 消失。 5）氨基一般为季铵盐或叔胺，能形成正离子，与受体间形成离子键作 用。N上取代基一般为甲、乙、丙基等小基团为好，基团太大阻碍其
一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂 这类药物主要是从茄科植物中提取的生物碱，其作用 是阻断胆碱受体与乙酰胆碱的结合。 代表性的药物有硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、甲 溴东莨菪碱等。结构如下：
N O OH O O 硫酸阿托品 N O HO O O 氢溴酸樟柳碱 OH HBr O O 后马托品 OH N H2SO4. H2O O O 氢溴酸东莨菪碱 OH HBr. 3H2O O O R=CH3 甲溴东莨菪碱 R=C2H5 氧托溴铵 R=C4H9 丁溴东莨菪碱 OH N O BrN R
2、临床应用合成M胆碱受体拮抗剂 1）药物结构
O O N+ BrO 溴丙胺太林 O O OH 格隆溴铵 N+ BrOH 奥分溴铵 O O N+ Br奥芬那君 O N OH 盐酸苯海索 O O OH 甲溴贝那替嗪 O HN N O N N O HN N N 替仑西平 S N N+ OH 丙环定 O O OH 克利溴铵 O N+ BrN OH 比哌立登 O O OH N N HCl N OH 盐酸贝那替嗪 O N O N
卡巴胆碱 H N
+
氯贝胆碱 N
O OH 毒蕈碱
H O 醋克利定
O
4、代表性拟胆碱药物 氯贝胆碱（Bethanechol chloride） 化学名：（±）氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙 铵 （±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1propanaminium chloride 临床应用：主要用于手术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致 的胃肠道或膀胱功能异常。 代谢：在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或 胆碱酯酶水解。
第三章 外周神经系统药物
前言
外周神经系统是由传入神经和传出神经组成。 目前，临床上应用药物主要是影响传出神经系统功能，按其作用 机理的不同，可以分为四类：拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和 抗肾上腺素药。 拟胆碱药物和抗胆碱药物作用于——胆碱受体（M、N受体）； 拟肾上腺素药物和抗肾上腺素药物作用于——肾上腺素受体α和 β； 局麻药物作用于——组胺受体H1。 组胺是一种重要的神经传递物质，广泛存在于哺乳动物的几乎 所有组织中，发挥一系列复杂的生理作用。目前已发现了三种组胺受 体——H1、H2、H3受体。目前临床应用的抗变态反应药主要为H1受 体拮抗剂，抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。局部麻醉药能在用药部 位可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，是一类重要的外周神经 系统用药。
以两个碳原子 长度为最好
被乙基或苯基 取代活性下降
AcO
N+
若有甲基取代 N样作用 大为减弱 M样作用 与乙酰胆碱相当
2、拟胆碱药物构效关系分析 1）N上取代基为H或大基团时，由于其正离子性较弱或被大 基团屏蔽，与胆碱受体的作用差，故N上取代基以甲基为 最好。 2）N与O间距离，以两个碳原子间隔最好，这可能与受体中 结合部位有关。
3）N端有甲基取代时，可阻止胆碱酯酶的水解作用，延长 作用时间。
4）O端有甲基取代时，且N样作用大为降低，M样作用与乙 酰胆碱相当。 5）N被其他原子取代，形成的正离子，活性下降。 6）乙酰基用苯甲酰基或丙酰基取代时，活性下降。
3、常见胆碱受体激动剂
ClN+ H
N
+
O O
NH2
O O
来自百度文库
NH2
N N
H O H 毛果芸香碱 O
第二节 抗胆碱药
当乙酰胆碱量过大时，引起胆碱能神经过度兴奋造成病理状 态，这时需用抗胆碱药进行治疗。目前临床上使用的抗胆碱药的 作用是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互之间，即胆碱受体拮抗剂。 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗 胆碱药可分为：1）M胆碱受体拮抗剂——可逆性地阻断节后胆 碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现一直腺体分泌，散大瞳 孔，加速心跳，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于 治疗消化性溃疡、散孔、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等；2）神 经节阻断剂——在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体， 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经街中的传递，主要呈现降低 血压的作用，临床上主要用于治疗重症高血压；3）神经肌肉阻 断剂——与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合阻断神经冲动在神 经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作麻醉辅 助药，与全身麻醉药配合使用可减少全身麻醉药的用量，在较浅 的全盛麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。
三、N胆碱受体拮抗剂
N胆碱受体可分为N1和N2两种亚型，其中神经节N1亚型受体拮抗剂的作 用是作为降压药；神经肌肉接头处N2亚型受体拮抗剂可使骨骼肌松弛，临床 作为肌松药，用于辅助麻醉。 按照神经肌肉阻断剂的作用机制可分为非去极化型和去极化型两类。其 中非去极化型肌松药在使用时比较安全，故临床上常使用该类药。 去极化型肌松药中较好的为氯琥珀胆碱，它起效快，容易被酶分解失活， 作用时间短仅2min，易于控制，适合于作气管插入术和缓解破伤风的肌肉痉 挛。 具有非去极化型和去极化型肌松药特点的药物，如溴己氨胆碱，刚开始 发挥短时间的去极化作用，维持几分钟，然后产生较长时间的非去极化作用， 维持30~40min，适合于作大手术。 目前，临床上应用的非去极化肌松药有： 大环类——右旋氯筒箭毒碱、粉肌松、傣肌松、毒马钱碱、阿库氯铵等。 开环类——苯磺阿曲库铵、多库氯铵、米库氯铵。 甾体类——泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵。
乙酰胆碱直接作用于M-受体和N-胆碱受体，分别产 生M样作用和N-样作用。
很明显，拟胆碱药在结构上应与乙酰胆碱非常相似。 在乙酰胆碱结构上进行化学修饰合成拟胆碱药物，改造原 则见拟乙酰胆碱药物的构效关系图。
1、拟胆碱药物的构效关系
若有甲基取代可阻止 胆碱酯酶的作用 延长 作用时间且N样作用 大于M样作用 带正电荷的氮是活性必需的 若以其他正电荷基取代活性下降 N上以甲基取代为最好 若以氢或大基团取代则活性降低 若为三个乙基则为抗胆碱药
N HO OH O O HBr
比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的结构， 可以看出它们的差异在于6，7位氧桥和6-位或莨菪酸α-位 羟基的有无，而这些结构的存在与否，对药物的中枢作用 有很大影响。氧桥的存在使亲脂性增加，中枢作用增大； 而羟基的存在则使亲水性增加，中枢作用减弱。
二、合成M胆碱受体拮抗剂
2）氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine Hydrobromide） 化学名：α(S)-(羟甲基)苯乙酸6β-羟基-1αH，5αH-8-甲基-8氮杂二环[3,2,1]-3α-辛醇酯氢溴酸盐 α(S)-(Hydroxymethyl)benzeneacetic 6β-hydroxy-1H,5αH-8methyl-8-azabicyclo[3,2,1]-octan-3α-ol ester hydrobromide
HO NH2 脱羧 COOH 突触前神经细胞 HO N+ 再摄取 HO N+ HAc 突触后膜 N+ HO NH2
AcO
一、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体。位于副交感神经 节后纤维所支配的感应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱 （Muscarine）较为敏感，这部分受体称为M-胆碱受体； 而位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱 （Nicotine）比较敏感，这些受体称为N-胆碱受体。