红霉素生产工艺课件

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丙酸是红霉内脂〈合成红霉素的三中产物之一〉 合成的前体物质，但丙酸对菌丝生长有抑制作用， 所以发酵时以丙醇为发酵前体物质，丙醇在发酵时 对菌丝的毒性作用相对较小，对pH的影响也较小， 代谢稳定，发酵单位和产品质量都较高。此外，正 丙醇除了起前体作用外，还是红色糖多孢菌中乙酰 CoA合成的诱导物。
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三：结晶
• 向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形 式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中， 然后结晶即可得到产品红霉素 •硫 •氰 •酸 •红 •霉 •素
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• 溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对 于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药 最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在 同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由 于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起 的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以 上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向 其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出）， 这样的纯化手段称之为溶媒结晶。
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种Leabharlann Baidu罐
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•发酵罐
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发酵培养基最适合的碳源为蔗糖、其次为葡萄 糖、淀粉、糊精。生产上常用葡萄糖和淀粉为混合 碳源，效果与使用葡萄糖相似。
氮源的代谢对红霉素合成影响很大，当适于菌体 生长的氮源耗尽时，菌体才停止生长并迅速合成红 霉素。红霉素生产中一般都用有机氮源，其中以黄 豆饼粉、玉米浆为最佳。由于黄豆饼粉菌时泡沫较 多，故一、二级种子罐及后期补料用部分花生饼粉 代替，但全用花生饼粉则最终产品会出现带会现象。 在发酵培养基中加少量硫酸铵，可促进菌丝生长。
在无机元素中，铁离子抑制红霉素的合成。
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发酵过程中如需补料，可通过如下装置进行
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由于产红霉素 的生产菌为好 氧型，故发酵 过程中需通入 无菌空气，空 气经过粗滤和 精滤后通入发 酵罐中，空气 流量通过左图
进行调控
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二：提炼
•
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• 发酵液预处 理之前通过 料管道先进 行预处理 （絮凝剂） 之后通入板 框过滤机过 滤
红霉素发酵工艺
生物093班 第四组
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• 一：发酵工艺 • 二：提炼工艺 • 三：结晶工艺 • 四：废水处理 • 五：改进提取工艺
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• 一：发酵
• 菌种保藏方法有砂土保藏和冷冻干燥保藏。 • 保藏菌种→斜面培养基→一级种子罐→二级种子罐
→发酵罐
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• 种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻干燥管 中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后， 再经过摇瓶及种子罐逐级扩大培养而获得一定数 量和质量的纯种过程。
• 当悬浮液（或乳浊液）流过碟片之间的间隙时，固 体颗粒（或液滴）在离心机作用下沉降到碟片上形 成沉渣（或液层）。沉渣沿碟片表面滑动而脱离碟 片并积聚在转鼓内直径最大的部位，分离后的液体 从出液口排出转鼓。碟片的作用是缩短固体颗粒 （或液滴）的沉降间隔、扩大转鼓的沉降面积，转 鼓中由于安装了碟片而大大进步了分离机的生产能 力。积聚在转鼓内的固体在分离机停机后拆开转鼓 由人工清除，或通过排渣机构在不停机的情况下从 转鼓中排出。
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• 板框过滤，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐 中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红 霉素从水相转移到溶媒相。
•碟片式 •高效离心机
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• 碟式离心机是立式离心机的一种，转鼓装在立轴上 端，通过传动装置由电动机驱动而高速旋转。转鼓 内有一组互相套叠在一起的碟形零件--碟片。碟片 与碟片之间留有很小的间隙。悬浮液（或乳浊液） 由位于转鼓中心的进料管加进转鼓。
• 随着过滤过程的进行，滤饼过滤开始，泥饼厚度逐 渐增加，过滤阻力加大。过滤时间越长，分离效率 越高。特殊设计的滤布可截留粒径小于1μm的粒子。 压滤机除了优良的分离效果和泥饼高含固率外，还 可提供进一步的分离过程：在过滤的过程中可同时 结合对过滤泥饼进行有效的洗涤。从而有价值的物 质可得到回收并且可以获得高纯度的过滤泥饼。
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• 硫氰酸钠萃取法
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• 硫氰酸钠法工艺说明：
• 发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板框过滤， 滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加入硫氰酸钠和冰 醋酸，使硫氰酸红霉素结晶出来，晶体经过洗涤、 烘干，既得硫氰酸红霉素。
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四、废水处理
• 在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多 采用“预处理—厌氧—好氧”的处理方法，如下图：
• 超滤法采用超滤膜、树脂以及纳滤膜技术来浓缩和 纯化红霉素料液，替代了原有的板框＋萃取来浓缩 料液的工艺，可以明显的降低红霉素生产成本，再 结合新工艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素 产品的质量，提高产品的竞争力。
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• 接种方法：压力差法 • 发酵周期： 一级种子罐48h，温度32-34℃，罐压0.04MPa 二级种子罐28h，温度28-32℃，罐压0.04MPa 三级发酵罐160h，温度32±2 ℃，罐压0.02-0.04MPa • 在一级、二级时采用实消灭菌，在三级发酵时先罐
空消→料连消→二级种子移入
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• 红霉素提取工艺中常用到的工艺是板框过滤加溶媒 萃取萃取的老工艺，此工艺一般实际收率可以在75 －80％之间，但由于生产中需要么消耗大量的硫酸 锌和溶媒，菌渣处理困难，造成提取成本昂贵，污 染较大，企业生产成本居高不下，竞争力日益下降。
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• 超滤法整合了膜技术、连续离子交换技术以及EA技 术，可大大降低红霉素提取成本，减少废水排放、 提高产品质量。
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• 压滤机工作原理： 压滤机用于固体和液体的分离。 与其它固液分离设备相比，压滤机过滤后的泥饼有 更高的含固率和优良的分离效果。固液分离的基本 原理是：混合液流经过滤介质（滤布），固体停留 在滤布上，并逐渐在滤布上堆积形成过滤泥饼。而 滤液部分则渗透过滤布，成为不含固体的清液。
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