毒理

1>>慢性毒性概念慢性毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其对实验动物所产生的毒性效应。试验目的慢性毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。慢性毒性试验期限一般认为工业毒理学慢性试验动物染毒6个月或更长时间；而环境毒理学与食品毒理学则要求实验动物染毒1年以上或2年。也有学者主张动物终生接触外来化合物才能全面反映外来化合物的慢性毒性效应，以及求出阈剂量或无作用剂量。但是，也有学者认为大鼠为进行慢性毒性试验动物，接触受试化合物1年以上不一定必要。多次经验证明延长接触1年以上，大鼠也不再出现新的毒性效应(致癌试验除外)。例如有报道在122种化合物中，大鼠连续接触3个月之后才出现毒性效应的只有3种(占2.46%)，其它化合物均在3个月内已出现毒性效应。因此认为以大鼠为试验对象时连续接触外来化合物90天，即可确定受试化合物的长期无作用水平。但是，这种观点还存有争论。因此在食品及环境毒理学中进行慢性毒性试验，接触外来化合物的时间仍以2年为好。接触途径慢性毒性试验多为经口与经呼吸道接触。经呼吸道接触，每日接触时间，依试验要求而定。工业毒物的试验通常每日吸入4～6小时。环境污染物一般要求每日吸入8小时或更长

急性毒性试验是指一次或24小时每多次染毒的试验，是毒性研究的第一步。要求采用啮齿类或非啮齿类两种动物。通常为小鼠或大鼠采用经口、吸入或经皮染毒途径。急性毒性试验主要测定半数致死量（浓度），观察急性中毒表现，经皮肤吸收能力以及对皮肤、粘膜和眼有无局部刺激作用等，以提供受试物质的急性毒性资料，确定毒作用方式、中毒反应，并为亚急性和慢性毒性试验的观察指标及剂量分组提供参考。

急性毒性试验概述及染毒方法

1题

(一) 实验动物选择

在卫生毒理学领域中，体内试验以实验动物为研究对象，最终是为了阐明受试外来化合物对人的急性危害性质和危害强度。所以选择实验动物时，要求在其接触化合物之后的毒性反应，应当与人接触该化合物的毒性反应基本一致，虽然利用任何一种或几种实验动物的急性毒性结果向人外推都必须十分慎重，但这一选择实验动物的原则仍非常重要。

1.物种选择以选择哺乳动物为主。目前实际应用中以大鼠和小鼠为主，尤以大鼠使用很多。需指出大鼠并非对外来化合物都最敏丅感。家兔常用于研究化合物的皮肤毒性，包括对粘膜的刺激。猫、狗也用于急性毒性试验，但因价贵不易于大量使用。猪为杂食动物，对一些化合物的生物效应表现与人有相似之处，尤其是皮肤结构与人较近似。但因体大、价贵，不便大量使用。

归纳起来，在进行化合物急性毒性研究中，选择实验动物的原则是：尽量选择对化合物毒性反应与人近似的动物；易于饲养管理，试验操作方便；易于获得、品系纯化，且价格较低的动物。为了有利于预测化合物对人的危害，要求选择两种以上的实验动物，最好一种为啮齿类，一种为非啮齿类，分别求出其急性毒性参数。

一般研究外来化合物急性毒性，需雌雄两性动物同时分别进行，每个剂量组两性动物数相等。急性毒性使用小鼠体重以18~25g、大鼠180~240g、豚鼠200~250g、家兔2~2.5kg、猫1.5~2.0kg左右为宜。

(二) 实验动物喂养环境

实验动物喂养室室温应控制在22±3℃，家兔可控制在20±3℃，相对湿度30%～73%，无对流风。每笼动物数以不干扰动物个体活动及不影响试验观察为度，必要时需

单笼饲养。饲养室采用人工昼夜为好，早6点至晚6点进行12小时光照，其余12小时黑暗，一般食用常规试验室饲料，自由饮水。

(三) 实验动物染毒方法

1.经口(胃肠道)接触目的是研究外来化合物能否经胃肠道吸收及求出经口接触的致死剂量(LD50)等。由于外来化合物可以污染饮水及食物，因此，此种染毒方式在卫生毒理学中占有重要地位。

(1) 灌胃是将液态受试化合物或固态、气态化合物溶于某种溶剂中，配制成一定浓度，装入注射器等定量容器，经过导管注入胃内。

在每一试验系列中，同物种实验动物灌胃体积最好一致，即以单位体重计算所给予的毫升数应一致，即ml/kg或ml/g计。这是因为成年实验动物的胃容量与体重之间有一定的比例。按单位体重计算灌胃液的体积，受试化合物的吸收速度相对较为稳定。小鼠一次灌胃体积在0.2~1.0ml/只或0.1~0.5ml/10g体重较合适，大鼠一次灌胃体积不超过5ml/只(通常用0.5~1.0ml/100g体重)，家兔不超过10ml/2kg体重，狗不超过50ml/10kg体重。

2题试验基本原理

根据隐性基因在性遗传中的交叉遗传特征，即雄蝇的X染色体传给F1代雌蝇。又通过F1代传给F2代雄蝇。位于X染色体上的隐性基因能在半合子雄蝇中表现出来。据此推断致死突变的存在。

据此，利用眼睛颜色性状由X染色体上的基因决定，并与X染色体的遗传相关联的特征来作为观察在X染色体上基因突变的标记，故以染毒的野生型雄蝇（红色圆眼，正常蝇），与Basc（Muller-5）雌蝇（淡杏色棒眼，在两个X染色体上各带一个倒位以防止F1代把处理过的父系X染色体和母系X染色体互换）交配，如雄蝇经受试样品处理后，在X染色体上的基因发生隐性致死，则可通过上述两点遗传规则于F2代的雄蝇中表现出来，并籍眼睛颜色为标记来判断试验的结果。即根据孟德尔分类可产生四种不同表型的F2代，有隐性致死时在F2代中没有红色圆眼的雄蝇。

3题

3>>药物依赖性与成瘾性药物依赖性是指药物与人体相互作用所产生的一

种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强烈使用或定期使用该药行为反应，目的是为了体验这种药物的精神效应，有的也是为了避免由于断药所引起的不舒适。按照依赖情况，可分为：

依赖性分为生理依赖性和心理依赖性两个方面。

生理依赖性是指在某一段时间内不断地使用某种药物带来的生理

上的变化，表现为一种周期性或慢性中毒的状态，需要继续使用该药方能维持机体的基本生理活动，否则就会产生一系列机能紊乱和损害的反应。生理依赖性的产生及其程度除了与吸毒者自身个体的生理、心理特点有关外，还与所使用药物种类、用药时间、频率和剂量等因素有关。据研究，鸦片类毒品所产生的生理依赖性最为强烈，在第一次用药后就可能出现，用药者一般在停药8至12小时后表现出一系列中毒症状心理依赖性是指人在多次用药后所产生的在心理上、精神上对所用药物的主观渴求或强制性觅药的心理倾向。心理依赖性的产生有两方面因素：一是由以往用药所体验到的某种效果或感受驱使，用药者为了不断追求这种效果或感受而产生继续使用该药的强烈欲望;二是为逃避停药时出现的烦躁、不安等心理反应而渴望继续用药。毒品的心理依赖性虽然表面上不如生理依赖性明显、强烈，但极难根除，它是吸毒者在生理脱瘾后复吸率居高不下的最重要原因

4题

4>>一、药物理化性质对药物毒性作用的影响药物的化学结构决定其理化性质，而其理化性质又决定其生物活性（毒性），同一类药物，由于结构（包括取代基）不同，其毒性

也有很大差异。

1. 结构功能团与毒性的关系（1）卤素有强烈的吸光子效应。在药物分子中增加卤素就会使分子的极化程度增加，容易与酶系统结合使毒性增强。如甲烷不具致癌作用，而碘甲

烷、溴甲烷及氯甲烷等均有致癌作用。

（2）芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而加大了毒性。如苯环上引入羟基后

则生成酚，毒性增强。

（3）芳香族药物引入酸性基团时，可使理化性质发生很大变化，如苯甲酸的毒性。