自身免疫性疾病

第三节 自身免疫病发生的相关因素
遗传与内分泌因素的作用 自身抗原性质改变 →激活免疫活性细胞 →对自身抗原产生应答 →自身免疫病 ●免疫系统的异常改变 →免疫系统选择性识别自身抗原 →对自身抗原产生应答 →自身免疫病
（一）、遗传因素对自身免疫病的影响 1、 HLA与自身免疫病的相关性的定义 与同种族的健康人群相比，如果自身免 疫病患者携带某种HLA复等位基因的频率明显 增高或者降低，就认为该HLA基因与所研究的 自身免疫病有正（或负）相关。
自身反应性T、B细胞可通过多克隆激活剂（如 EBV或细菌内毒素）直接被激活
（四）、免疫调节异常 • 淋巴细胞活化信号分子表达异常
1、MHC-Ⅱ分子表达异常（第一信号分子） 2、辅助刺激分子表达异常（第二信号分子）
• Th1和Th2细胞功能失衡
* Th1功能亢进→某些器官特异型自身免疫病 * Th2功能亢进→某些器官非特异型自身免疫病（SLE）
生理性自身免疫功能： （1）免疫自稳——清除衰老、蜕变、改变的自 身细胞。 （2）免疫调节——淋巴细胞间构成Id网络—— 对外来抗原应答有一定的限制，维持自身平 衡和稳定。
• 自身免疫病（autoimmune disease，AID)： 即在某些情况下，自身耐受遭到破坏，自身免疫 达到一定强度（质与量的异常）导致机体病理改变， 功能障碍并引起相应临床症状。
（autoimmune disease，AID)
第一节
概述
• 自身免疫（autoimmunity)：机体免疫系统对自身 成分发生免疫应答，产生自身抗体（autoantibody) 和/或自身反应性淋巴细胞（autoreactive T lymphocyte）的现象。 • 生理性反应：一定限度内；非持久性；不造成损伤 及功能障碍。
（三） 、免疫活性细胞
1、自身反应性淋巴细胞逃避阴性选择
2、淋巴细胞旁路活化 （1）、Th旁路 （2）、多克隆激活 （3）、独特型旁路 外源性Ag与自身独特型有交叉反应
多克隆激活剂的旁路活化
无辅助信号 TH 耐受TH 自身抗原 多克隆激活剂（如 EBV、细胞内毒素） T或B
自身免疫病
多克隆激活剂示意图
类风湿关节炎
III、IV (?) II、III
系统性红斑狼疮wenku.baidu.com
实验性变态反应 性脑脊髓炎 实验性变态反应 性神经炎 某些自身免疫性 甲状腺炎 甲状腺机能亢进
IV IV IV II
血细胞减少，多部位 （肾、关节、血管）炎 症 脑脊髓炎症 神经炎 甲状腺炎 甲状腺细胞分泌甲状腺 素增加
重症肌无力的发病机制
（五）Fas/FasL表达异常
* 表达过少 →AICD（活化诱导的细胞死亡）机制障碍 →自身反应性T细胞清除障碍 →自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞） →CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞（如胰岛β细胞） →自身免疫病 * 举例：多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。
小
结
1. 机体对自身Ag产生正免疫反应—自身免疫， 导致组织损伤－AID。 2.AID分器官特异性，非器官特异性，中间型。 3.自身免疫发生机制在于自身耐受的终止，生 理性自身免疫发挥维持自身稳定的作用，AID的 发生主要取决于微生物感染，遗传因素，内分泌， 神经精神因素等多种因素的综合作用，AID的组 织损伤多由Ⅱ.Ⅲ.Ⅳ型超敏反应引起。
(二)原发性或继发性自身免疫病
1.原发性自身免疫病：与外因无明显关系，可以 是器官特异性、非器官特异性或中间型。 2.继发性自身免疫病：由特定外因所致，如眼外 伤后的交感性眼炎。
(三)按疾病累及的系统分类
• 结缔组织疾病：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病 • 神经肌肉疾病：多发性硬化症，重症肌无力，脱髓鞘疾病 • 内分泌性疾病：原发性肾上腺皮质萎缩，慢性甲状腺，青少 年型糖尿病 • 消化系统疾病：慢性非特异性溃疡性结肠炎，慢活肝，恶性 贫血与萎缩性胃炎 • 泌尿系统疾病：自身免疫性肾小球肾炎，肺肾出血性综合症 • 血液系统疾病：自免性溶血性贫血，特发性血小板减少症， 特发性白细胞减少症
（二） 、自身抗原 1、隐蔽抗原的释放（隔绝成分） 2、自身抗原发生改变 质与量的改变 3、分子模拟（共同抗原） 4、表位扩展
表位扩展
优势表位：初始接触时刺激免疫应答； 抗原 隐蔽表位：后续免疫应答中刺激免疫应答。 （1）针对优势表位的IR：多数情况下不足以清除病原体。 （2）机体对Ag进行持续性免疫应答过程中，不断增加识别的 表位数量，对隐蔽表位相继发生免疫应答—表位扩展。 （3）针对自身Ag隐蔽表位的T克隆可能逃避阴性选择。 （4）针对自身抗原应答发生表位扩展—使自身抗原不断受到 新的免疫攻击——疾病迁延不愈。
AID的分类
(一)根据自身Ag分布范围分 1.器官特异性自身免疫病： 病理损伤局限在器官特异性Ag存在的局部。 Ag为某器官特定成分，病变严格局限在该器官 2.非器官特异性自身免疫病： 自身Ag为细胞核、线粒体成分， 病变遍及全身各器官系统 3.中间型自身免疫病： 原发性胆汁性肝硬化 • Ab为非器官特异性，损伤局限于某一器官
生理性自身免疫现象
天然自身抗体与病理性自身抗体
自身Ab是自身免疫应答和AID的重要标志， 但正常人血清中可测出
抗体产生 抗体类别 Ag特异性 抗体亲和力 免疫效应 举例 天然自身抗体 病理性自身抗体 不依赖外来Ag的刺激 依赖 IgM，偶见IgG、IgA 多为IgG 无，广泛交叉反应性 特异性强 低 高 维持免疫自稳 自身免疫病 如针对：肌动蛋白、肌凝蛋白、 角蛋白DNA、细胞色素C、胶原、 髓鞘碱性蛋白β2m、白蛋白、铁蛋白、 IgG， CKs、激素、其他小分子物质
• 病理性反应：超越限度；持续/反复出现；组织损伤， 功能障碍——临床症状。
自身免疫病的共同特征
1、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞，量与严重 程度平行； 2、受累的范围主要是自身抗体或致敏淋巴细胞所针对抗 原的分布部位； 3、可被动转移； 4、多数自身免疫性疾病病因不明； 5、病程迁延，发作与缓解交替； 6、患者女性多见，发病率随年龄增高，有遗传倾向； 7、疾病有重叠现象；用免疫抑制剂治疗有一定的疗效。
第二节 自身免疫病的组织损伤机制
自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型 超敏反应所致： 1. 自身抗体的作用； 2. 免疫复合物的作用； 3. T细胞的作用； 4. 巨噬细胞、NK细胞的作用
自身免疫应答产物及损伤机制
自身免疫病 肺肾综合征 自身免疫性溶血 性贫血 自身免疫性血小 板减少性紫癜 重症肌无力 自身免疫应答产物 抗肾小球、肺泡基底 膜 IV 型胶原抗体 抗红细胞膜蛋白抗体 抗血小板膜蛋白，如 gpllb/llla 抗体 抗神经肌肉接头处乙 酰胆碱受体抗体和自 身致敏淋巴细胞 抗变性 lgG 抗体（类 风湿因子） 抗 HSP 的 ， 致敏淋巴细胞（？） 抗 DNA、核蛋白、各 种血细胞膜抗原等的 抗体 抗髓鞘碱性蛋白的致 敏 T 细胞 抗外周神经髓鞘 P2 蛋 白的致敏 T 细胞 抗甲状腺滤泡上皮细 胞的致敏 T 细胞 抗 TSH 受体抗体 超敏反 应类型 II II II II、IV、 病损特征 肾炎伴蛋白尿、肾衰， 肺出血 溶血 血小板破坏，减少 乙酰胆碱受体破坏，神 经冲动传递低下、肌无 力 关节腔炎症
HLA 基因与自身免疫病相关性举例
自身免疫病 强直性脊椎炎 全身性红斑狼疮 I 型糖尿病 HLA 基因 B27 DR3 DR3/DR4 相关系数 87.4 5.8 10 男/女比例 4 0.1 1
类风湿性关节炎
桥本氏病
DR4
DR5
5
3
0.3
1
2、 非 MHC 基因与自身免疫病易感性 自身免疫病的发生是多个基因与环境因 素相互作用的结果， 某些自身免疫病相关的 基因至少在15个以上。