中药注射剂的无菌风险控制
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• 大面积开口的损伤或烧伤 • （伤风发热时的）唇疱疹 • 严重的头皮屑 • 皮炎、湿疹 • 晒伤（起皮） • 真菌/细菌感染 • 咳嗽 • 流鼻涕或者打喷嚏 • 结膜炎 • 传染病
.
23
人员与无菌生产
数量
• 人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响 才能确定最大的人员数量。
非生产人员的进入
.
9
无菌药品生产中污染的来源
• 无菌药品可能通过各种方式被污染 无效的清洁规程可能会残留产品
或清洁剂在设备上 • 生产操作人员自身带来的污染
人员可能会成为无菌区内最大的 污染源
.
10
无菌药品生产中污染的来源
污染类型
示例
非活性（微粒） —金属斑点 —服装纤维 —玻璃屑
ห้องสมุดไป่ตู้
来源（举例）
—设备 —员工服装 —外界空气 —水供应
*无菌技术和无菌制造人员的要求同样适 用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员
.
21
人员
着装
➢正确的洁净服尺寸 ➢不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性） ➢穿戴未破损的洁净服 ➢不能戴珠宝、首饰 ➢不能化妆 ➢不涂指甲油（包括假指甲） ➢不戴手表
.
22
人员与无菌生产
➢ 以下健康问题禁止进入无菌区域
进行操作
.
25
清洁与消毒
• 对于一些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品， 如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如 果不能经过充分的灭菌或者消毒，所可能带来的 微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合 其本身特性及灭菌或消毒的要求，选择相应的灭 菌和消毒工艺，来保证无菌水平。
• 另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工 艺。
.
6
微粒的基本概念
• 微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括 肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它 们的组合。
• 在生产或操作过程中从各种途径进入药液 的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、 会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微 粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输 液污染病。
.
7
热原的基本概念
• 热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引 起恒温动物体温异常升高的致热物质。它 包括细菌性热原、内源性高分子热原、内 源性低分子热原及化学热原等。制药行业 所指的“热原”，主要是指细菌性热原， 是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒 素。
• 热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发 性、被吸附性。
.
16
影响无菌药品质量的主要环节
• 注射剂产品工艺研发、设计和转移
• 注射剂溶液配制操作
• 注射剂溶液除菌过滤
• 注射剂培养基灌装
• 湿热灭菌操作与控制
• 干热灭菌柜和除热原操作
• 无菌操作区域更衣
• 注射剂包装容器灌装与密闭操作
• 注射剂检验和取样操作
.
17
无菌保证
.
18
人员
只有有资历的人员穿合适的着装方可允许 进入无菌操作区
• 实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是 非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验 人员等。
• 如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带 领和监控。
.
24
清洁与消毒
• 所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消 毒或灭菌
• 在线清洁或在线灭菌 • 状态标识 • 避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆 • 所以的员工都必须时刻按照SOP定义的程序
.
8
灭菌与消毒的区别
• 消毒（disinfection） • 灭菌（sterilization）
是指杀死物体上病原
是指杀灭物体上所有微
微生物的方法，并不
生物及其芽孢的方法。
一定能杀死含芽孢的
灭菌比消毒要求高，
细菌或非病原微生物。 包括杀灭细菌芽孢在
用于消毒的药品称为 内的全部病原微生物
消毒剂。
和非病原微生物。
中药注射剂的无菌风险控制
黑龙江省食品药品检验检测所
杨利红
.
1
定义与分类
中药注射剂是指以中医药理论 为指导，采用现代科学技术和方法，从中 药或天然药物中提取出有效成分，制成供 注入人体内的溶液、乳状液及供临床使用 前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
.
2
2
定义与分类
• 按工艺及产品剂型划分为：
– 最终灭菌产品： 大容量注射剂、小容量注射剂；
.
26
厂房设施
对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒 和微生物的设施；
– 非最终灭菌产品： 小容量注射剂、注射用粉针及注射
用冻干粉针等剂型。
.
3
中药注射剂的特点
• 中药注射剂特点
– 无菌药品 – 原料为天然药物（中药材）或中药材的有效部位；受
自然环境的影响较大； – 成分多而复杂：会影响活性碳的吸附能力 ，不能保证
有效地去除热原 ； – 制备工艺复杂：提取、纯化 – 成分多数都是良好的“培养基”，易受微生物的污染。
.
4
无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌检查项目的制剂和原料药，包括无 菌制剂和无菌原料药。
.
5
微生物的基本概念
• 形体微小，结构简单，通常要用光学 显微镜和电子显微镜才能看清楚的生 物，统称为微生物（microorganism）。
• 微生物的五大共性：1、体积小,面积 大 ；2、吸收多,转化快 ；3、生长旺, 繁殖快 ；4、适应强,易变异 ；5、分 布广,种类多 。
.
13
污染是可以控制的
• 大多数污染可以通过如人流和物流的合理 设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合 员工培训，防护服和空气过滤等措施控制 在一个可接受水平。
.
14
无菌保证
.
15
无菌药品生产的管理要点
• 防止微生物污染 • 防止热原和细菌内毒素的污染 • 防止产品中有异物或不溶性微
粒 • 装量准确
.
11
无菌药品生产中污染的来源
污染类型
示例
活性（微生物）—细菌 —发酵菌
.
来源（举例）
—人员 —工艺用水 —外界空气 —设备、工 具 —辅料、原 料药
12
无菌药品生产中污染的来源
污染类型
示例 来源（举例）
内毒素
—来自某种 —暴露一段时 （通常为水生） 间之后的湿设 的细胞壁残渣 备更换零部件
或者容器/密封 装置
工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织 物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或 手套有破损必须立即更换。
.
19
人员
无菌操作技术培训： 只使用无菌器具接触无菌物料 人员的移动必须缓慢、有目的 应确保操作人员的身体处于单向气流之外。 应避免垂直操作打乱单向气流 应避免在关键区域内说话
.
20
人员
*完成基础培训后，无菌操作人员还应定 期参加在岗培训。
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23
人员与无菌生产
数量
• 人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响 才能确定最大的人员数量。
非生产人员的进入
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9
无菌药品生产中污染的来源
• 无菌药品可能通过各种方式被污染 无效的清洁规程可能会残留产品
或清洁剂在设备上 • 生产操作人员自身带来的污染
人员可能会成为无菌区内最大的 污染源
.
10
无菌药品生产中污染的来源
污染类型
示例
非活性（微粒） —金属斑点 —服装纤维 —玻璃屑
ห้องสมุดไป่ตู้
来源（举例）
—设备 —员工服装 —外界空气 —水供应
*无菌技术和无菌制造人员的要求同样适 用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员
.
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人员
着装
➢正确的洁净服尺寸 ➢不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性） ➢穿戴未破损的洁净服 ➢不能戴珠宝、首饰 ➢不能化妆 ➢不涂指甲油（包括假指甲） ➢不戴手表
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22
人员与无菌生产
➢ 以下健康问题禁止进入无菌区域
进行操作
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25
清洁与消毒
• 对于一些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品， 如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如 果不能经过充分的灭菌或者消毒，所可能带来的 微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合 其本身特性及灭菌或消毒的要求，选择相应的灭 菌和消毒工艺，来保证无菌水平。
• 另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工 艺。
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6
微粒的基本概念
• 微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括 肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它 们的组合。
• 在生产或操作过程中从各种途径进入药液 的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、 会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微 粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输 液污染病。
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热原的基本概念
• 热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引 起恒温动物体温异常升高的致热物质。它 包括细菌性热原、内源性高分子热原、内 源性低分子热原及化学热原等。制药行业 所指的“热原”，主要是指细菌性热原， 是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒 素。
• 热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发 性、被吸附性。
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16
影响无菌药品质量的主要环节
• 注射剂产品工艺研发、设计和转移
• 注射剂溶液配制操作
• 注射剂溶液除菌过滤
• 注射剂培养基灌装
• 湿热灭菌操作与控制
• 干热灭菌柜和除热原操作
• 无菌操作区域更衣
• 注射剂包装容器灌装与密闭操作
• 注射剂检验和取样操作
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无菌保证
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18
人员
只有有资历的人员穿合适的着装方可允许 进入无菌操作区
• 实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是 非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验 人员等。
• 如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带 领和监控。
.
24
清洁与消毒
• 所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消 毒或灭菌
• 在线清洁或在线灭菌 • 状态标识 • 避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆 • 所以的员工都必须时刻按照SOP定义的程序
.
8
灭菌与消毒的区别
• 消毒（disinfection） • 灭菌（sterilization）
是指杀死物体上病原
是指杀灭物体上所有微
微生物的方法，并不
生物及其芽孢的方法。
一定能杀死含芽孢的
灭菌比消毒要求高，
细菌或非病原微生物。 包括杀灭细菌芽孢在
用于消毒的药品称为 内的全部病原微生物
消毒剂。
和非病原微生物。
中药注射剂的无菌风险控制
黑龙江省食品药品检验检测所
杨利红
.
1
定义与分类
中药注射剂是指以中医药理论 为指导，采用现代科学技术和方法，从中 药或天然药物中提取出有效成分，制成供 注入人体内的溶液、乳状液及供临床使用 前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
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2
定义与分类
• 按工艺及产品剂型划分为：
– 最终灭菌产品： 大容量注射剂、小容量注射剂；
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厂房设施
对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒 和微生物的设施；
– 非最终灭菌产品： 小容量注射剂、注射用粉针及注射
用冻干粉针等剂型。
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3
中药注射剂的特点
• 中药注射剂特点
– 无菌药品 – 原料为天然药物（中药材）或中药材的有效部位；受
自然环境的影响较大； – 成分多而复杂：会影响活性碳的吸附能力 ，不能保证
有效地去除热原 ； – 制备工艺复杂：提取、纯化 – 成分多数都是良好的“培养基”，易受微生物的污染。
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4
无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌检查项目的制剂和原料药，包括无 菌制剂和无菌原料药。
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5
微生物的基本概念
• 形体微小，结构简单，通常要用光学 显微镜和电子显微镜才能看清楚的生 物，统称为微生物（microorganism）。
• 微生物的五大共性：1、体积小,面积 大 ；2、吸收多,转化快 ；3、生长旺, 繁殖快 ；4、适应强,易变异 ；5、分 布广,种类多 。
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13
污染是可以控制的
• 大多数污染可以通过如人流和物流的合理 设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合 员工培训，防护服和空气过滤等措施控制 在一个可接受水平。
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14
无菌保证
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15
无菌药品生产的管理要点
• 防止微生物污染 • 防止热原和细菌内毒素的污染 • 防止产品中有异物或不溶性微
粒 • 装量准确
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11
无菌药品生产中污染的来源
污染类型
示例
活性（微生物）—细菌 —发酵菌
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来源（举例）
—人员 —工艺用水 —外界空气 —设备、工 具 —辅料、原 料药
12
无菌药品生产中污染的来源
污染类型
示例 来源（举例）
内毒素
—来自某种 —暴露一段时 （通常为水生） 间之后的湿设 的细胞壁残渣 备更换零部件
或者容器/密封 装置
工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织 物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或 手套有破损必须立即更换。
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人员
无菌操作技术培训： 只使用无菌器具接触无菌物料 人员的移动必须缓慢、有目的 应确保操作人员的身体处于单向气流之外。 应避免垂直操作打乱单向气流 应避免在关键区域内说话
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人员
*完成基础培训后，无菌操作人员还应定 期参加在岗培训。