女性生殖内分泌疾病闭经

泌乳素
➢ 泌乳素（PRL）垂体前叶分泌 ➢ 多肽蛋白激素 ➢ 其基因在人类第6号染色体上
PRL的分子结构
➢ “小”PRL：分子量为22000，单节型激素， 具有高亲和性与高生物活性
➢ ”大”PRL：分子量为50000，为二节或三 节型结构，低亲和性、低生物活性，但在 中转化成单节型“小”PRL
➢ “大大”PRL：分子量更大，为100000， 与受体结合力差，属低亲和性
➢ 分泌多巴胺的神经元位于弓状核内，其 轴突终未于中央突起部外层
➢ 垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体 ➢ 实验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释
放被抑制的现象。 ➢ 门脉系统中多巴胺水平下降20％，血浆
中PRL的含量即上升20倍
PIF－ -氨基丁酸（-amino-butyric
acid，GABA）
➢怕冷、乏力、皮肤干燥、在体重减轻的 同时发生闭经
➢有人怕发胖而自已诱发呕吐
病理生理
➢ 下丘脑—垂体—卵巢轴
中枢性因素抑制GnRH 垂体促性腺激素低下导致卵巢E2分泌功能减少 雄激素仍保持正常妇女水平，但5α还原酶活性下降，故毛发
变细，变软
➢ 下丘脑—垂体—肾上腺轴
血浆中皮质醇水平上升，但昼夜节律正常，外周细胞皮质醇 受体减少，临床无柯兴综合征表现。
闭经
提纲
➢妇科内分泌基础 ➢闭经诊断和鉴别诊断 ➢治疗
提纲
➢妇科内分泌基础 ➢闭经诊断和鉴别诊断 ➢治疗
中枢皮层
？
生
下丘脑
殖
垂体促性腺激素释放激素(GnRH)
内
垂体
分 泌
FSH 促性腺激素
LH
轴
雌激素
孕激素
相关腺体
➢ 皮层 ➢ 下丘脑
垂体促性腺激素释放激素（GnRH）
➢ 垂体
卵泡刺激素（FSH） 黄体生成素（LH）
孕激素
平
与 卵巢
卵泡
子
黄体
宫
内 内膜
膜 天数 1
14
28
提纲
➢妇科内分泌 ➢闭经诊断和鉴别诊断 ➢治疗
定义
➢原发闭经：满18周岁未来月经 ➢继发闭经：持续3个月以上未来月经 ➢生理闭经：妊娠、哺乳等
诊断顺序
➢ 单用孕激素(黄体酮20毫克，QD，3天)： 来月经：雌激素水平正常即生殖内分泌轴有功 能但功能异常，考虑无排卵、PCOS或闭经泌乳 等 不来月经
0
20
骨
低浓度 雌激素
乳腺癌 子宫肌瘤
刺激
40 血管运动症状 组织
子宫内膜异位症
60 阴道上皮
80
血脂
100 肝蛋白合成 需高浓度雌激素刺激
异位内膜与在位内膜的差别
➢ER和PR：
在位内膜ER、PR随月经周期变化 异位内膜ER、PR持续低水平
➢超微结构：
异位内膜局部血供差，雌、孕激素环境低
➢局部作用因素：
➢先天性：无子宫、无阴道等 ➢炎症：结核
OT或PPD实验 月经期取内膜找抗酸杆菌或结核菌PCR
➢机械性：多次刮宫，宫腔粘连
提纲
➢妇科内分泌基础 ➢闭经诊断和鉴别诊断 ➢治疗
原发闭经
中枢性原发性闭经
➢原发性垂体-下丘脑功能不良（先天 性的促性腺激素性闭经）
➢黄体酮（－），人工周期（＋） ➢FSH、LH低，E2低 ➢卵巢本身具有功能 ➢以FSH、HMG等促排卵可以有排卵 ➢希望生育之前需用人工周期治疗
中枢性
➢原发性垂体-下丘脑功能不良 ➢继发垂体-下丘脑功能不良
席汗氏综合征 垂体手术后 神经性厌食
卵巢功能不良
➢ 性发育异常：
表现型为女性，或手术后为女性 疾病：
❖特纳氏综合征 ❖XX和XY单纯性腺发育不全 ❖17羟化酶缺乏 ❖完全型雄激素不敏感综合征等
➢ 手术性 ➢ 卵巢早衰：40岁之前绝经
子宫性
QD，21天，最后3天肌注黄体酮20毫克， QD 如无出血，重复一次
单用黄体酮有撤退出血
➢ 黄体酮（＋） ➢ 说明问题
体内有一定雌激素水平 生殖道正常
➢ 可能疾病
多囊卵巢综合征 闭经泌乳综合征 绝经或卵巢早衰前期 其他一过性HPO轴功能紊乱
黄体酮（－），人工周期（－）
➢说明问题
生殖道异常
➢可能疾病
➢ 卵巢
甾体激素：
❖ 雌激素（E2） ❖ 孕酮（P0） ❖ 睾酮（T0）
蛋白激素
❖ 抑制素-激动素（Inhibin-Actin）
➢ 上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级 有副反馈也有正反馈作用
基 基础
础 体温
体 温 、
垂体 激素
月经
FSH
卵泡期 排卵期
LH
黄体期月经
激 素 卵巢 水 激素
雌激素
后置宫内节育器 ➢ 补佳乐3mg或倍美力1.875mg，3/日，连续服用3个月 ➢ 行黄体酮20mg肌肉注射每日一次，3天 ➢ 有撤退性出血 ➢ 每月自然月经至今
闭经泌乳综合征
乳房的发育的过程
➢ 乳房的发育始于胚胎时期 ➢ 经过性发育成熟和生育期 ➢ 到经绝后萎缩
1
2
乳
房 发
青春前
3
4
育
5
成熟型乳房
➢有子宫者人工周期治疗 ➢无子宫者单纯雌激素治疗
原发性闭经治疗特点
➢ 促进生殖器官发育 ➢ 促进第二性征发育 ➢ 用药方法
骨龄13岁后开始 促进身高增长：戊酸雌二醇0.5mg或结合雌激素
0.3mg qd 伴先天子宫缺如者单用戊酸雌二醇1～2mg或结合
雌激素0.625mg qd 有子宫者每周期序贯给予孕激素
➢ 异型PRL：分子量为25000，比“小”PRL 的免疫反应差，但是大量存在于血浆中
调节泌乳素调节因子
➢下丘脑抑制因子
（Prolactin inhibiting factor PIF）
➢下丘脑释放因子
（Prolactin releasing factor PRF）
PIF－多巴胺（Dopamine）
➢ 单纯先天性无子宫，卵巢功能正常者不需补充 雌激素
继发闭经
继发闭经
➢ 中枢性（继发性低Gn性闭经）
特发性下丘脑垂体功能低下 手术后 治疗同原发性低Gn性闭经
➢ 卵巢性（继发性高Gn性闭经）
药物：雷公藤、CTX 手术或放疗 卵巢早衰
➢ 生殖道性
手术性：子宫切除，内膜破坏 感染性子宫内膜破坏
GnRHa治疗
卵巢早衰
定义
➢40岁之前卵巢功能衰退 ➢继发性高促性腺激素性闭经
病理生理
➢ 卵子的消耗和凋亡
新生儿初级卵泡约300万个 15岁时约有40万个 35岁时6万个 妇女40年的育龄中，每月排卵一次，一生中只
有少于500个卵泡能达成熟
➢ 围绝经期时FSH首先升高，雌激素水平波动 ➢ 绝经期FSH和LH升高，雌激素水平下降
青年低雌激素状态
➢ 骨量峰值正在形成 ➢ 各生殖器官需雌激素维持 ➢ 疾病状态的持续性
卵巢早衰基本为不可逆疾患 缺乏雌激素的时间越长，处于低生活质量
状态的时间越长 更需要进行激素治疗
用药方法
➢由于年龄原因，适当增加剂量的必要 性
➢用药方法（周期）：戊酸雌二醇1mg2mg 或结合雌激素0.625mg～1.25mg Qd×21～28天，后10天加用安宫黄 体酮4mg Qd
卵巢性原发闭经
➢ 高促性腺激素性原发闭经 ➢ 卵巢早衰的极端形式 ➢ 黄体酮（－），人工周期（＋） ➢ FSH、LH高，E2低 ➢ 卵巢无功能 ➢ 无排卵可能 ➢ 长期人工周期治疗 ➢ 希望生育者需借卵行试管婴儿
性发育异常
➢表现型为女性，或手术后为女性
特纳氏综合征 XY单纯性腺发育不全 17羟化酶缺乏 完全型雄激素不敏感综合征等
动垂 剂体 治促 疗性 子腺 宫激 内素 膜释 异放 位激 症素
激
降调节
GnRHa治疗可导致绝经期症候群
➢发生率：90％（自然绝经为25％） ➢症状：
血管运动症候群 泌尿生殖系症状 神经精神症状 骨质疏松症
❖6个月BMD可下降5％ ❖停药后不易恢复
雌激素作用的“窗口”假说
E2浓度（pg/ml）组织对雌激素的反应性雌激素依赖性疾病的反应性
先天性无子宫、阴道或宫颈闭锁 后天性子宫内膜破坏
❖多次刮宫致内膜损伤 ❖炎症致内膜破坏：结核
黄体酮（－），人工周期（＋）
➢ 说明问题
体内没有雌激素 生殖道正常
➢ 可能疾病
卵巢性（FSH和LH高，E2低）
❖卵巢早衰 ❖绝经
中枢性闭经（ FSH和LH正常或低，E2低）
❖下丘脑－垂体功能低下，低促性腺激素性闭经
发病机制
➢ 去甲肾上腺素与肾上腺素水平上升，脑内儿茶 酚胺增多对下丘脑—垂体—卵巢轴起作用
➢ 体脂减少 ➢ CRF—ACTH分泌亢进、血中皮质醇升高 ➢ 体内雄激素升高，FSH下降，卵泡发育差，卵
巢E2分泌减少 ➢ 内源性阿片肽升高
治疗
➢运动员应激引起闭经，部分可自行恢复 ➢闭经三个月以上者可人工周期 ➢避免子宫萎缩及骨量丢失过度
宫腔粘连
宫腔粘连
雌激素治疗
➢ 5例患者：闭经、性激素水平正常、基础体 温双向、大剂量雌激素人工周期无撤退
➢ 治疗方法
宫腔镜分离粘连，上环 大剂量雌激素（戊酸雌二醇3mg或结合雌激素
1.875mg，3/日）连续治疗3个月，不停药 3个月后孕激素撤退 注意肝功 恢复规律月经
ຫໍສະໝຸດ Baidu
典型病例
➢ 张××，25岁，行人工流产3次 ➢ 末次人流1年前，人流后即闭经至今 ➢ FSH6.5miu/ml，E243pg/ml ➢ 基础体温双相，无周期性腹痛 ➢ 宫腔镜检查见宫腔粘连，无明显内膜组织，分离粘连
肾上腺的雄激素特别是脱氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone DHEA）下降
胰岛素样生长激素因子（Insulin—like Growth Factor IGF—I） 水平低
处理与预后
➢ 逐步促进饮食由少至多，如短时间予过多食物， 会造成转氨酶的突然升高，电解质失去平衡而 死亡
➢ 应用抗抑郁药，如百优解等，剂量应大于一般 抗抑郁治疗
➢ 非多巴胺类的PRL抑制素，也可从下丘脑组 织中提取出来
➢ 垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体 ➢ 高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量
比多巴胺大10倍
➢ 其合成需要中央突起部位的谷氨酸盐脱羧酶 （L-gluta-matedecarboxylase）的参与，故 GABA在门脉循环无
与乳房发育相关的激素
➢ 起主导作用的激素
泌乳素（prolactin，PRL）：主要作用 雌激素（estrogen，E）：主要促进乳房腺管
系统的生长发育 孕激素（progestogen，P）：主要是影响腺泡
系统的生长发育
➢ 生长激素（growthhormone，GH）、胰岛素、 肾上腺皮质激素和甲状腺素协同作用
加MPA2mg/日 ➢HRT不会降低GnRH-a的疗效 ➢HRT应考虑个体、种族差异 ➢定期监测乳腺和子宫内膜
神经性厌食和运动性闭经
精神神经性厌食症（Anorexia Nervosa）
➢常见于少女 ➢16岁以上在校学生中的发生率约1：90
➢病因仍不清楚，生物、社会、与精神等 因素所致
临床表现
➢体型改变、消瘦、体重减轻超过体重的 15%
异位内膜氧、氮及调节因子，EGF，酸性 和碱性成纤维细胞生长因子低
GnRHa治疗与HT的联合应用 （Add-Back）
➢1988年Friedman首先报道 ➢血管运动症状90％减轻，50％消失 ➢骨痛80~95％减少
结论
➢HRT缓解GnRH-a的绝经期症候群 ➢戊酸雌二醇1mg或结合雌激素0.3mg/日
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25 30 35 40 45 年龄段（岁）
正常对照 卵巢早衰
各年龄段正常对照和卵巢早衰患者 松质骨骨密度的比较
骨密度（mg/cm2）
240 220 200 180 160 140 120 100
18 25 30 35 40 45 年龄（岁）
各年龄段松质骨骨密度两组之间p值均小于0.05
正常对照 卵巢早衰
➢ 人工周期 ➢ 如要求生育，再给予诱发卵泡发育与排卵 ➢ 约48%月经、体重及精神状态恢复正常，30%
疗效属中间型，20%反应差，2%死亡
运动性闭经（Exercise Amenorrhea）
➢年轻女运动员
月经初潮比正常推迟1～2年 已有正常月经的女孩出现暂时性的月经紊
乱黄体功能不足或闭经
➢长跑运动员中闭经的发生率59%，在芭 蕾舞蹈演员中79%
➢ 大剂量雌激素人工周期试验不来月经：生殖道 原因：畸形、宫腔粘连
来月经 ➢ 进行生殖激素测定
FSH、LH高，E2低：卵巢性 FSH、LH正常，E2低：中枢性
用药方法
➢黄体酮撤退
为确保效果，应采用注射针剂 黄体酮20mg，肌肉注射，每天一次，3天
➢大剂量雌激素人工周期
戊酸雌二醇3毫克或结合雌激素1.875mg ，
妇女一生中卵巢内卵泡数量的变化
数目（百万〕
6
5
4
3
卵原细胞 的发生
2
1
卵原细胞
卵母细胞 出生
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
孕周
青春期
绝经
各年龄段正常对照和卵巢早衰患者 皮质骨骨密度的比较
骨密度（mg/cm2）
800 750 700 650 600 550 500
18
* p<0.05