生物电子等排原理在药物分子设计中的

菊酯(15) 的稳定性较丙烯菊酯好,因为氯原子的孤对 电子与碳碳双键共轭,增加了菊酯部分的稳定性。
环己烯酮类
( 32hydroxycyclohex222enone s) 除草剂是ACCase 抑制剂。 在这类除草剂的创制过程中,生 物电子等排原理也得到了很好 的应用[9 ] 。
环己烯酮类除草剂烯草 (17) 、吡喃草酮(18) 、噻草酮 (19) 在化学结构上均保持母体 的基本骨架,都是通过对稀禾定 (16) 结构的修饰与优化,即利用 先导展开的基本路———开链 基团变为环状和生物电子等排 理论而得到的。
子构型大致相同,在组成基团的原子数、价键数、不饱和
程度及芳香性等方面也极其相似,按照ERL ENMEY2ER
氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等
价5 种类型[3 ] 。
•
非经典的生物电子等排体不符合ERL EN2MEYER 的
电子等排定义,但其在一些重要性质,如立体排列、电子构
型上具有相似性,由这些相似性产生相似的生物活性的原
子或原子团, 如H 和F ,—CO —和—SO2 —以及—
SO2NH2 和—PO(OH) NH2等[6 ] 。
生物电子等排应用在含氟农药创制过程 中
• 由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、 渗透效应等特殊性质,因此它的引入可使化合物的 生物活性倍增,且含氟化合物对环境影响最小,在 农药或医药创制中人们对含氟化合物的开发研究 十分活跃[ 7 ] 。
质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基 团都应是生物电子等排体。
生物电子等排体的分类
•
随着生物电子等排原理的广泛应用,生物电子等排体
的范围逐渐扩大,研究者把生物电子等排体分为2 类,即经
典和非经典的生物电子等排体。经典的生物电子等排体包
括GRIMM 的氢化物替代规律及ERL ENMEYER 定义所 限定的电子等排体[5 ] 。取代基团的形状、大小和外层电
似性,他比较了一些分子和离子如N2和CO ,N2O 和CO2 等,
发现它们都很相似。在这些相似分子和离子的基础上,他确
定了21 组电子等排体,进一步推断这些分子的电子数目和排
列状况也相同,提出了“电子等排体”(isostere) 的概念,即
凡是具有相同数目的原子和相同数目电子,并且电子排列状
况也相同的分子、原子或基团(离子) 称为电子等排体。
系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均 是电子等排体。1951 年, FRIEDMAN 把有些 分子或基团的理化性质与生物活性联系起来,提
出了“生物电子等排”及“生物电子等排体” 等新概念。至此,电子等排体已经突破了应用在 医药化学领域中的传统内涵。1971 年,ARINS
指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可 以相互替换的基团。1979年, THORNBER 综 合了电子等排体的概念,提出凡具有相似理化性
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与一个或2 个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族
或2 族的元素相似。1932 年,ERL ENMEYER 将GRIMM定
义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离
子和分子,并首先把电子等排概念与生物活性联系起来,应用
其解释电子等排体生物活性的相似性。
• 1947 年,HANSCH 提出,凡在同一标准的实验
• 常见的是以F 及含氟的基团如 CF3 ,OCF3 ,OCHF2 等替代已知化合物或先导 化合物结构中的H ,Cl ,Br ,CH3 ,OCH3 等基团, 或对替换后的化合物进行进一步优化而得到新的 含氟农药。
例如:艾格福公司开发的含三唑基团的 喹唑啉类杀菌剂fluquinconazole (2) 是用F 替代quincon2azole (1) 中的H 而得。
大部分二苯醚类除草剂的开发是以CF3 替代已知 化合物分子中的Cl ,经结构优化而得;苯甲酰脲类杀虫剂 的开发是用F 替代先导化合物化学结构中的Cl 而得;磺 酰脲类除草剂如CGA136872 (4)是用OCHF2替代先导 化合物(3) 中OCH3 而得。
杀菌剂氟酰胺(6) 是用CF3 替换灭锈胺(5) 化学 结构中的CH3 而得。化工部沈阳化工研究院开发的 杀菌剂SYP2L190 是在杀菌剂CME2151 的基础上, 以F 替代Cl得到,其生物活性特别是治疗活性高于 CME2151。
1925 年, GRIMM 结合了HINSBER 和H BCKEL 的“环等
价部分”概念并加以扩展,提出“氢化物替代规
律”( hydride displacement law) ,它的内容是:从元素周
期表中第Ⅳ主族起,任何一种元素与一个或几个氢原子结合
形成的分子或基团称为假原子(p seudoatom) ,即某一元素
生物电子等排原理在药物分子设计中 的应用
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目录
• 生物电子等排原理的提出 • 生物电子等排体的分类 • 生物电子等排应用在含氟农药创制过程中 • 生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的
应用
生物电子等排原理的提出
•
生物电子等排原理最初应追溯到1919 年,LAN
GMUIR 发现了一些原子、基团和分子在理化性质方面的相
生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的应 用
炔呋菊酯(7) 具有较好的触杀作用,是制造电蚊香药 片的主要原料。用烯丙基、苄基取代(7) 中的炔丙基可分别 得到烯呋菊酯(8) 和活性高、合成容易的苄呋菊酯(9) 。拟 除虫菊酯苄呋菊酯(9) 中的甲基被氯取代,得到新的拟除虫菊 酯杀虫剂(10) 。
苯氧基代替(11) 中的苄基(相当氧取代亚甲基) ,可得到 苯醚菊酯(12) 。苯醚菊酯在光照下,在大多数有机溶剂和无 机矿物稀释剂中稳定,而且活性高、合成容易。用氯取代苯 醚菊酯(12) 中的甲基得到氯菊酯(13) 。氯菊酯的光稳定性 比除虫菊酯和早期合成的除虫菊酯要高得多。用氯取代丙烯 菊酯(14) 中的甲基,合成拟除虫