靶向制剂

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(三)制备脂质体的材料
脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成，这两
种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，
而且本身也具有极为重要的生理功能，由它们
所形成的“人工生物膜”易被机体消化分解，
不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机
体中难以排除。
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1、磷脂类
磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其
第三级指到达细胞内特定的部位。
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5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化
学靶向制剂三种。 (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)载药微粒被单核 －巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细胞丰富的 组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过程运送到肝、脾 等组织。 被动靶向的机理：网状内皮系统 (RES) 具有丰富的吞噬细胞， 可将一定大小的微粒 (0 ． 1 ～ 3um) 作为异物摄取于肝、脾； 较大的微粒 (7-30um) 被机械截留于肺部；而小于 50nm 的微
人体健康细胞也有损害。因此研制具有免疫促
进作用的靶向制剂，对于根治肿瘤有着重要价
值。
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关于肝靶向制剂如用糖蛋白、脂蛋白、胆酸(盐) 等改进手段可使载体向肝组织选择性地传输活性
物质，最近报道将 5-FU 、胰岛素制成的毫微粒，
主要靶向部位在肝脏。
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盐酸川芎嗪 (LTH) 有扩张肺血管、降低肺动脉 高压的作用，可用于肺动脉高压症的防治。研 究者制成LTH肺靶向微球，从热解稳定性、载 药量和体外释放模式等方面进行了研究；LTH 靶向制剂经人的实验研究表明粒径在5~30μm范 围内的易浓集于肺，过小易到达肝，过大易在 静注时栓塞。
靶向制剂
中国药科大学药剂学教研室 lvhuxia@163.com By吕慧侠
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靶向制剂的发展
1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。
70年代末80年代初Βιβλιοθήκη Baidu开始比较全面地研究靶向制剂，包括
它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒 理。 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药
粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。
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被动靶向制剂的载体：乳剂 ( 有淋巴亲和性 ) 、 脂质体、微球和纳米粒 (nanoparticale ，包括纳 米囊 nanocapsule 和纳米球 nanosphere ，具有缓 释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作 用的特点)等。
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(2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”， 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连
中避免溶血作用；
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(4) 磷脂与胆固醇在血液中应维持一定比例， 磷脂在血浆中起着乳化剂的作用，影响胆固醇
化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥
样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜
损伤；
(5) 能增强纤毛运动，肌肉收缩，加速表皮愈
合，增强胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞
功能。
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2、胆固醇 胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体的基础物 质。 胆固醇具有一定的抗癌功能，在人体血液中的 白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球” 分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞， 从而使癌细胞去活力。
(一) 靶向制剂的分类
1 、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、
毫微球、复合型乳剂等；
2 、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药
系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及
眼用给药系统等； 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、 脑靶向制剂等。
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4 、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即： 第一级指到达特定的靶组织或靶器官； 第二级指到达特定的细胞；
中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型
胶囊的新剂型。
1971 年英国莱门 (Rymen) 等人开始将脂质体用
药物载体。
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脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具
有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单 核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的 指向性和靶组织的滞留性。
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脂质体透射电镜图
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脂质体用作皮肤局部给药的载体， 如益康唑脂 质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真菌感染； 亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾
凝胶，能明显促进透皮吸收，优于普通软膏剂
和水凝胶剂。
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2、具有靶向和缓(控)释双重功能的靶向制剂 90 年代起国外研究出第二代脂质体，称为空间脂 质体或长循环脂质体。以往脂质体因在体内与促 进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素结合或通过受 体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期 短，而限制其大生产和临床应用。
它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基
础物质。
我国研究脂质体，以采用大豆磷脂最为适宜，
因其成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易
得，是今后工业生产脂质体的重要原料，而卵
磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生产。
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磷脂为天然生理化合物，其生理功能： (1) 可使巨噬细胞应激性增强，即巨噬细胞数 增加，吞噬功能增强； (2)使血红蛋白明显增高； (3) 增加红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液
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第二节 被动靶向制剂
被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier， 即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使 药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。
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一、脂质体
(一) 脂质体的定义及其结构原理
脂质体 (liposomes ，或称类脂小球，液晶微囊 )
是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜
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(二)根据结构不同，脂质体可分为三类
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1、单室脂质体( unilamellar vesicles, ULV) 球 径 0.02~0.08μm 为 小 单 室 脂 质 体 (single unilamellar vesicles, SUV)，0.1~1μm为大单室脂 质体(large unilamellar vesicles, LUV) ，水溶性药 物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂 溶性药物则分散于双分子层中。 凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单 室脂质体。
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新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或 聚乙二醇 (PEG) 等类脂衍生物，能有效地阻止
血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，
从而降低了与吞噬细胞的亲合力。
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靶向微球也具有靶向和缓释双重作用。 有关具有定位、控释作用的靶向制剂。如结肠靶 向粘附释药系统 (CSSBDDS) 的研究，据报道这种 释药系统使药物经口服后，避免在上消化道释放， 而将药剂运送到人体回盲肠后开始崩解和释放出 药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以 一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度 和生物效性的目的。
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2、多室脂质体(multilamellar vesicles, MLV) 球径 1~5μ m， 有几层脂质双分子层将包含的药 物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合 体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。
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3、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles, MVV) 球径约 0.13±0.06μm ，单层状，比单室质体可 多包封10倍的药物。
接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。
如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛
细血管 ( 直径 4~7μm) 截留，通常粒径不应大于
3μm。
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主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物
与药物大分子复合物两大类制剂。
修饰的药物载体：修饰脂质体[免疫脂质体、长
循环脂质体(long-circulating liposome)、糖基修
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(3)峰浓度比Ce
Ce=(Cmax )p /(Cmax )s
式中， Cmax －峰浓度；脚注 p 和 s －药物制剂和
药物溶液。
Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
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二、靶向制剂的研究动态
1、具有专一指向性的靶向制剂
化疗仍是目前常用的癌症治疗手段之一，通过
向肿瘤组织输送药物来杀死癌细胞，但同时对
界对靶向制剂的重视和深入研究。
二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目 中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国对靶向制
剂研究的重视。
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第一节 概述
靶向制剂又称靶向给药系统 (targeting drug
system ， TDS) ，是载体将药物通过局部给
药或全身血液循环而选择性地使药物浓集
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另报道利用胃肠道生理学的“恒定性”， 研制 出胃肠定位释放的微粒给药系统，例如日本研
制成一种在病人口服后2~3h到大肠才溶解的制
剂，具有靶向和定位作用。
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3、脂质体、微球剂在基因治疗中的应用 90年代初期，科学家们已对人类基因组作为药物 设计中的靶受体进行研究，并预测这将是本世纪 最具魅力的研究领域，据近年报道脂质体有关基 因治疗方面的研究正在深入，通过脂质体介导比 利用病毒转导进行基因转移具有以下优势：
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①脂质体与基因的复合过程比较容易； ②脂质体是非病毒性载体，与细胞膜融合将目的 基因导入细胞后，脂质即被降解无毒，无免疫原 性； ③脂质体携带的基因可能转运到特定部位；
④转染过程方便易行，重现性好等。
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经对阴离子脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质 体、融合脂质体和阳离子脂质体在基因治疗中 的比较，认为阳离子脂质体具有寿命较长，转 染效率较高以及能够运载复杂的大分子物质等 特点。
物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶
向制剂在特定部位发挥药效。
物理化学靶向制剂：磁导向制剂 ( 磁性微球、磁
性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫 脂质体 ) 、 pH 敏感制剂 (pH 敏感脂质体、 pH 敏感 的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。
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(二)靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药 理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性 和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少 剂量，提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以 及无毒可生物降解三个要素。
脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，
后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层
所组成。
胶团溶液用肉眼观察，呈透明状；而脂质体是用
类脂质 ( 如卵磷脂，胆固醇等 ) 构成双分子为膜材
包合而成。
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磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨 的碱基 ( 季铵盐 ) ，均为亲水性基团，还有两个 较长的烃链为亲油团。 分子中磷酸部分极性很强，溶于水；但烃链 R 与R为非极性部分， 不溶于水。
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血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球 生存必不可少的物质。如果血液中胆固醇过低， 噬异变细胞白血球对癌症的辨别能力和分泌抗 异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具 有一定的抗癌能力。还有报道指出卵磷脂能够 使胆固醇阻留在血液中，使血液中胆固醇量提 高，有利于抗癌作用的发挥。
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(四)脂质体结构原理
于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒
副作用小的给药系统，为第四代药物剂型，
且被认为是抗癌药的适宜剂型。
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一、靶向制剂的分类与作用特点
靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究
的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、
靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，
故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。
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饰脂质体]、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、免疫
纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。
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前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药 物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。 药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配 体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤 靶向研究。
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(3) 物 理 化 学 靶 向 制 剂 (physical and chemical targeting preparation)
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(三)靶向性评价
药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：
(1)相对摄取率re
re=(AUCi)p/(AUCi)s
式中， AUCi－由浓度 - 时间曲线求得的第 I 个器官
或组织的药时曲线下面积；脚注 p 和 s －靶向制剂
和药物溶液。
re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。
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(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te－表示药物制剂对靶器官的选择性。 te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选 择性。