甾体化合物和甾类药物

叶 刷 刷 且
盐皮质激素
四 至 网 酣
H O
门 口
u n
糖皮质激素
.-;乡
氢化可的松
‘
、 性激素
叼 赁
雌性激素是雌性动物 卵巢分泌的 一类笛体激素，具有广泛的生物活性， 促进雌性附性器官发育以及副性征的 维持，对机体的代谢、内分泌、骨'路 生长、皮肤等方面有明显的作用。
临床用! 途:: 女性，险功能疾病 、豆 豆年期j 综合症、骨质疏松、口服避孕
药 等 。
、展
·雌性激素是笛类激素中最早发现的 ; • 20世 纪 30年代，已经从孕妇的尿液中分 离得到雌二醇、 雌盼嗣和雌三醇 ， 后 来 知道前两种是卵巢分泌的原始激素， 雌 三醇为它们的代谢产物，三者的活性为
OH
雌二醇
HO
雌二醇口服无效，虽然在胃肠道 迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。 如何改进 ?
辜丸素
雄激素生物合成抑制剂
DHT 二氢辛丸素
通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是
DHT的来源
非那利得(非那简胶〉
。
NHC(C H 3h
非那简胶 ( " 保 列治 " ) 通 过 选 择性抑制归国还原 酶成为新型的治 疗良性前列腺增 生的有效药物。
17P -(N叔丁基氨基甲酷) 4一 氮 杂 一 5α - 雄笛一l 一 烯 -3 一 酣
25
A
口
1
A
口
基本结构 : 环 戊炕并多氢菲 ( 笛核 )
c I
A I B
D
简类
笛体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物笛醇、 胆汁酸、昆虫变态激素、强心菁、笛体皂菁、笛体生物碱等 . 种类繁多，它们的结构中都具有环戊炕骄多氢菲的笛体母核 .
R
1
可
R
16
D
B
8 1 4
第1节
笛体 化合物
CH3
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雌二醇
己烯雌盼(反式〉
己 烯 雌 盼 ( )1 顶式)
u n
口
u
O， Ç 人 ' - ./乡
辜丸酣
辛丸在消化道被破坏，体 内代谢快，作用时间短， 在肝脏迅凉被灭活，所以
口服实际无效。
怎样改进?
( 一〉醋化
1 、醋化后不易代谢，稳 定性提高
2 、醋化后脂溶性增加，
长效
u n
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OH
。
R二
-
cc汇2Hs
ωC6H13
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丙酸皇 丸素 (2-4 天 )
l
号!\几笛体母核
α|α
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J
坷
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雄笛炕
CH3
孕笛炕 雌笛炕
第1节
笛体
笛体化合物特殊规定编号
21 2 0 2 2 γr 18 12 19 11 13 7
飞
化合物
R
C
D
14
16 15
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A
3
B
5 7 6
8
4
第1节
笛类药物的命名
指出母核 分子中的不饱和键必须指明其
位置和数目 起基、甲基、卤素作为取代 基，在指明
研究表明，随着年龄的增长， 5 α - 还厉、酶的活 性逐渐增加，促使 辛丸素转化为二氢辛丸素 ( DHT) ， 后者促进前列 腺生 长 ， 导致 前列 腺增
生 ，
雄 激 素 拮 抗 剂 ( 目的:降低体内雄
性激素的水平 )
如 : 雄激素生物合成抑制剂 ( 5 α - 还原酶抑制剂 )
5 α 一还原酶
卵巢
乳腺
2H = C S
\ i j
氯米芬(克罗米芬)能选择性地对卵巢的雌激素受体具有 亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈， 引起黄体生成素 ( LH) 及卵泡生成素 (FSH) 分泌，促进排 卵，治疗不孕症成功率 20-80%0
… . ‘
、
口
雄性激素主要维持雄性生殖器官的发育及 促进第二副性征形成的作用。 雄性激素主要是在 辛丸问质细胞在腺垂体分
孕笛一4一 烯 -3，20二 酣
。
\
0
//
? H20COCH 3 C=O - - -O H
表示该基团在环
平面的后方，称α 型
只 1 一 二 类 圣 基 孕 笛 -4 一 烯 -3，11，
21一醋酸醋
2
指体内激素及其衍生物或结构改 造后得到的拮抗剂和激动剂
• 1 、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与水、 盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供口巴里。
(抗早孕药，任娘早期引发流产)
OH
:-- - C 三
17
三
CCH 3
----
17α · 丙快
σ#'
米非司自同
20世 纪 80年代由法国罗氏公司开发
(米非司嗣200mg+米索前列醇 lmg终止早孕， 90-95%完全流产率 )
四 、 肾上腺皮质激素
CAdrenocorticoids)
况和发展
·肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的一 类激素的总称。
L
它
是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官 发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过
血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合
而起作用。当体内笛体激素水平下降或缺乏时，
机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至 危及生命。
发展历程
• 30年代起步阶段，从动物腺体中提取分离，如辛 丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功
作用或生肌作用， A 表示雄性激素活性 )
0
(1)2位引入取代基
。
f
门 口
- - CE 13
蛋 白 同 化 激 素
辜酣
A U
〉
J O
2
起甲烯龙(烧复龙〉 l \ t IJi\ =10
(2)17 位引入α . 甲基， 1、2位脱氢
u n
u
俨 、
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蛋 白 同 化 激 素
H
叮 电
H 尸
L
U
7
〉
2 、快化和隧化 ( 可以口服〉
OH
块雌醇 :--C == 三 CH
HO
OH
块 雌 自 述
:--c
三 三
CH
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工合
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OH
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HO
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己 脚 盼
雌性激素的
1.45nm
，
人工合成代用 r
1.4呈 且 由
4
• 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成 笛类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节 炎的治疗意义重大 50至 60年代，笛类避孕药物，人类控制生育 70年代，笛类药物全合成实现工业化
笛体药物的分类
雄性激素
辜丸
雌性激素
。 " " ' . / " ' /
孕激素
黄体酣
雌二醇
æo
αX:: H ? O H
三、孕激素及简类避孕药
CProgestins and Steroitic Affecting Fertility)
孕激素是由黄体所分泌，又称黄 体激素，天然黄体激素只有一种即 垒 踵 ，它对子宫内膜的分泌转化、维持 性周期、保持怀孕起重要作用。
临床上用于先兆流产、子宫内膜 异位症。 孕激素也是女用避孕药物的主要 成分。
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因
由篝司E 舶蝠，抽晴
!文干
庚酸辜 丸素 ( 4 周 〉 十一酸墨 丸素 (50 天
)
一
辜丸酣
C HC H 一 ∞
2 6 S
苯乙酸、 皇丸素 (2-4 周 〉
1、 170圃短基的引入
O H O H
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。
辜丸酣
甲基辈丸素
结论:甲基辜丸素可以口服
原 因 : 改 变 17
仲醇
O H
叔醇
〈甲基靠酣〉
O H
o
Biblioteka Baidu
仨
辜酣
甲基翠丸素
白同化激
· 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢， 使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进 骨细胞问质形成，加速骨钙化 . · 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现， 辛 自 同 不 仅 具 有 雄性 激素作用，还有显著的蛋白同化作用。 · 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗 病后虚弱、平产儿、老年营养不良、消耗性疾病 · 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分 开的目的没有实现，用 M/A分化指数表示 (M 表示同化
改 、
2 、 6位取代(可以口服〉
甲孕酣
cα卫3
--OGα卫3
孕 激 素
甲地孕酣
。
CHg
。
cα卫3
氯地孕酣
1
6
CH3
-OCOCH3
孕 激 素
孕
·笛体避孕药的主要成分是孕激素、 雌激素或二者的混合物，以口服、 外用、注射的方式
·用于妇女
临床上长期使用，安全、有效
抗 孕 激 素
(CH 3 )zN
泌的 LH ( 黄 体 生成 素 ) 剌 激下 分泌 的 ， 其中 以 辛
丸 商 同的生物活性最强，主要在肝脏灭活。 雄性激素的主要用途是补充内源性激素不
足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。
1931年 ， Butenandt从 15吨男性尿液中提取到的 15mg化合物
。
HO
H
雄素酣
1935年David 从公牛皇丸中分离出的化 合物 ，这是最早获得的天然雄性激素 纯品，同年全合成成功。
l
笛体 化合物
的同时，必须指明α 或
如具有酶结构，一般以
P 构型
xx酸酶结束
OH
〉 与母核相连的基 团以实线相连，表 示该基团在环平 面的前方，称 p 构型; 表示该基团在环 平面的后方，称α 型
0石 //5 33 7 A
4
J
F
辜丸酣
R
乓 些『 : 雄笛一4一 烯 -3一 酣
α:X: H3
o
乡
黄 体 国 同
结构改造目标
·雌二醇已经具有足够的活性， 1 0 -8 10- 10mol/L浓度下就有生理作用
r--...t
·化学结构改造时考虑的问题不是药效， 而是如何使用方便、副作用小
雌性激素的结构改造
1、醋化(成为前药，长效〉
OH
OCOC2H S
。
CEhLJ
气
r
人
雌 二 醇 -3-苯甲酸 酶
雌二醇 -3， 二丙酸 17· 酶
孕 激 素
C O C H3
黄体 酣
黄体自同口服从胃肠道吸收，
在肝脏被迅速破坏，所以 只能用油剂注射。
Ç O C H3
孕 激 素
如何解决 ?
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黄体嗣
改 、
1 、1 7 α - O H 醋化(长效〉
孕 激 素
:. _ - -oc OC5H 1 1
乞
黄体酣
己酸孕酣 ( 注射给药，长效〉
'
'
·为皮质激素中最重要的一类 ·治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病 型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节，变 态反应疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾 病，休克，器官移植的排异反应，白血病及其它造 血器官肿瘤，眼科疾病及皮肤病等 。 ·皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢 紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。
OH
·雌笛母核， A 环芳香化， 3位经基， 17p-雍基是必 须的， 3-0H 和 17p-OH保 持一定距离，为 O.855nm; 分子宽度为 O.388nm
一个平面的疏水分子 笛类母核不是必须的
OH
HO
雌二醇
具三苯乙烯结构的抗雌激素
适应症 靶器官
X '" CI
克罗米芬 他莫昔芬
不育症 乳腺癌
• 2 、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的 正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。
• 3 、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及
其活动，与学习、记忆及行为有关。
• 4 、促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。
5 、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环 境变化。
笛体激素，包括 肾上腺皮质激素品，陆
·早在1927 年就已经知道哺乳动物的肾上腺
能分泌一系列与生命相关的物质，到目前 为止，共分离到 47种笛类物质，其中 7种化 合物生物活性最强，如氢化可的松。
市氢化可的松乳营
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回酬
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氢化可的松注射液
" 宁主交大庭费药祟顶有限公耐
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盐皮质激素
肾上 腺皮 质激 需 量
调节机体水、盐代谢 和维持电解质平衡 ; 拮抗剂用于利尿 .
糖皮质激素
对 机 体的 糖 脂 肪 蛋白 、 、 质 代 谢具 有 调 节 作用 能 激 、 提 高 机体 对 抗不 良刺 的 素 能 力 有 抗 炎 抗毒 等 、 切 能 力 与 生 长发 育 密 相 关
辜酣
2 /
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去氢甲辜酣(大力补〉
(岛 1/A=4)
8· 经呆用苯丙酸酶化 ( 3 ) 10位去甲基， 17
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门
蛋 白 同 化 激 素
OCOCHzCH2C6H5
二
〉
辈酣
苯丙酸诺龙
MJA =10
治疗前列腺增生药物
·前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称 50 岁以上男性中发病率高，我国 50岁以上男性患 者可能超过 500万。 ·常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳凄、 尿频、易感染等副作用，复发率也较高。