精神科药物使用

2005-01
Roche
基因芯片
样本须PCR扩增
UGT1A1 基因型检测 试剂盒 细 胞 因 子 F2 、 F5 及 MTHFR 基 因 型 检 测 试剂盒 CYP2C9 、 VKORC1 基因型检测试剂盒
“依利替康” 的适用人群 指导个体化抗 凝治疗
2005-08 2007-09
Third Wave Nanosphere
http://www.fda.gov/
FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性
截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Drug Therapeutic Area HUGO Symbol 编号 Drug Therapeutic Area HUGO Symbol Abacavir Antivirals HLA-B 107 Tetrabenazine CYP2D6 Ado-Trastuzumab Emtansine Neurology Oncology ERBB2 (HER2) 108 Thioguanine Oncology TPMT Aripiprazole Psychiatry CYP2D6 109 Thioridazine Psychiatry CYP2D6 Arsenic Trioxide Oncology PML/RARα 110 Ticagrelor（替卡格雷） Cardiovascular CYP2C19 Atomoxetine Psychiatry CYP2D6 Reproductive and Endocrinology LDL receptor Atorvastatin Metabolic and 111 Tolterodine CYP2D6 Urologic Azathioprine Rheumatology TPMT 112 Tositumomab Oncology CD20 antigen Boceprevir Antivirals IL28B Tramadol and 113 Analgesics CYP2D6 Brentuximab Vedotin Oncology CD30 Acetaminophen Busulfan Oncology 114 Trastuzumab Oncology ERBB2 (HER2) Ph Chromosome Capecitabine Oncology DPD 115 Tretinoin Oncology PML/RARα Carbamazepine Neurology HLA-B*1502 116 Trimipramine Psychiatry CYP2D6 Carisoprodol（肌安宁） Musculoskeletal CYP2C19 UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; 117 Valproic Acid Psychiatry Carvedilol Cardiovascular ARG) CYP2D6 118 Vemurafenib Oncology BRAF Celecoxib Analgesics CYP2C9 119 Venlafaxine Psychiatry CYP2D6 Cetuximab (1) Oncology EGFR 120 Voriconazole （伏立康唑） Antifungals CYP2C19 Cetuximab (2) Oncology KRAS 121 Warfarin (1) Hematology CYP2C9 Cevimeline Dermatology and Dental CYP2D6 122 Warfarin (2) and Amitriptyline Hematology VKORC1 Chlordiazepoxide Psychiatry CYP2D6
Moclobemide 吗氯贝胺 Trimipramine 曲米帕明 Etizolam 依替唑仑
丙戊酸
Phenytoin 苯妥英 Phenobarbituon e 苯巴比妥 Diazepam 安定
伏立康唑（抗真菌药）
Progesterone 黄体酮（孕激素） Rifampicin 利福平（抗菌药物） Clopidogrel 氯吡格雷 （抗血小板聚集抑制剂） Nelfinavir 那非那韦（抗HIV病毒） Proguanil 氯胍（抗疟疾药） Cyclophosphamide 环磷酰胺（抗肿瘤药）
Invader 基因芯片
样本须PCR扩增 采用信号放大，样本 不需PCR
指导长效抗凝 药物华发林的 使用剂量。
2007-09 2008-01 2008-04 2008-07
Nanosphere Autogenomics PARAGONDX OSMETECH
基因芯片 基因芯片 基因芯片 电传感器
采用信号放大，样本 不需PCR 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增
示应重视老年人用药安全性问题；中药合并用药现象突出，应警惕 药物的相互作用；不合理用药现象较为普遍，增加药品安全风险，
建议医务工作者和患者加强安全用药意识，防范用药风险。
合理用药影响因素
遗传结构与基因型 身高、体重
年龄（老年人，儿童）
影响药效的个体 差异因素有
性别（男性，女性） 环境因素 各人体质、器官功能不同 合并用药、病程
氯吡格雷的药物机理-CYP2C19关键作用
85%
15%
N Engl J Med 360(4): 363-375 (2009).
CYP2C19基因多态性降低药物生物利用度

CYP2C19突变，导致体内药物生物利用度32.4%。 受CYP2C9、2B6、1A2、3A5影响无显著差异。
目前，在已发现的CYP2C19 20多个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活 性的改变，野生型位点CYP2C19*1，其中慢代谢型以CYP2C19*2、 CYP2C19*3为主。 Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23.
中国人CYP2C19基因突变分布
药物代谢途径
药物
药物代谢途径
膜蛋白 排泄
吸收与分布
血清蛋白
前体药物
靶细胞
受体蛋白
肝脏生物转化 药物代谢酶 肾脏排出
翻译
转录
DNA
原型药物
ห้องสมุดไป่ตู้国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表
产品名称 临床用途 FDA 批准时间 申报企业 采用 技术 备注
P450 （ 2D6 ， 2C19 ）30 种 药 物 的 剂 基因型检测试剂盒 量确定
耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测
病原体用药指导的基因检测
CYP2C19是P450系统中重要一员
CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重 要的药物代谢酶，在肝脏中有很多表达。 P450酶负责代谢的药 物中，12%由CYP2C19代谢。
Genetics，1991，129：385-397.
IM
43.40%
检测﹡2、﹡3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群
周健, 吕虹 ,康熙雄. 中国临床药理学与治疗学,2007,12,208-213.
临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物
质子泵抑制剂 Omeprazeol 抗抑郁药 Fluoxetine Imipramine 抗癫痫类 Valproic acid 其他 Voriconazole
《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》2013年8月发布
化学药物用药指导的基因检测
CYP2C19基因多态性检测
五.临床分子生物学及细胞遗传学 检验 1.感染性疾病分子生物学检验 2、疾病相关分子生物学及细胞遗 传学检验 3、肿瘤分子生物学检验 4、用药指导的分子生物学检验 5、其它
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 MTHFR（C677T）基因检测 CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1 （1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、 ACE（I/D）检测 乙型肝炎耐药基因检测 结核分歧杆菌耐药基因检测 万古霉素耐药基因检测
1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238. 2 . Circulation, 2003, 107 (23):2908-13. 3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7. 4. Eur Heart J, 2003, 24:193 5. Circulation, 2004, 109:3171.
“4P”型个体化医学
卫生部，陈竺部长在多种场合反复强调和解释“4P”医学模式（4P medical model）
2008年11月我国第5届健康产业论坛 2009年6月的中国基因科学暨产业发展高峰论坛上 2010年8月的全国血液学学术会议上等 预测
Predictive
预防
Preventive
个体化
Personalized
基因检测 优化个体化用药
目
录
基因检测指导个体化用药背景及政策
CYP2C19基因多态性与个体化用药
3
小结
药物不良反应非常严重！
2013年，国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报 告131.7万余份，比2012年增长9.0%。 65岁以上老年人报告占17.8%，较2012年明显增高。
国家食药监管总局提醒：老年患者不良反应报告比例上升明显，提
CYP2C19基因位点人群分布频率
CYP2C19 *1 *2 *3 *4 *5 *17 681G→A (rs4244285) 636G→A (rs4986893) 1 A →G (rs28399504) 1297C →T (-) -806C→T -3402C→T Increased translation 18% 18% <1% Nucleotide change Effect Wild type Truncated protein Truncated protein Europeans 85% 13-15% <1% Blacks 82% 10-14% 0-2% Asians 65% 20-30% 5-13%
奥美拉唑
Lansoprazole 兰索拉唑 Pantoprazole 泮托拉唑 Rabeprazole 雷贝拉唑
氟西汀（百忧解）
Citalopram 西酞普兰 Escitalopram 艾司西酞普兰 Amitriptyline 阿米替林 Clomiplamine 氯米帕明 Clobazam 氯巴占
丙咪嗪
参与
Participatory
第一个“P”是指“Preventive”——预防、干预， 即对疾病的发生和发展过程进行人为的干预，包括 药物干预、营养干预或者是行为干预。 第二个“P”是指“Predictive”——预测，即预 测疾病的发生和发展。 第三个“P”是指“Personalized”——个体，包 括个体化诊断和个体化治疗。 第四个“P”是指“Participatory”——参与，即 个人主动地参与到对自身健康的认识和维护过程中。
试验 Jaremo
1
n 18 92
3
病人 PCI PCI PCI CVD AMI/PCI
剂量（mg） 发生率 300/75 300/75 600/75 75 300/75 28% 31-35% 5-11% 31% 25% 5-35%
Gurble 2 Mueller
105 226 60 501
Kesmarkey 4 Matezky 5 Total
注经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！
1.氯吡格雷血小板反应多态性
低反应者
高反应者
血小板聚集功能的改变
Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. JACC 2005; 45:246 –51.
氯吡格雷低反应发生率高
早期（2002~2005年）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：
基因型
*1/*1（636GG，681GG） *1/*2（636GG，681GA）
图标
备注
EM
代谢 速度
快
中国人频率 （n=283）
42.40%
中
*1/*3（636GA，681GG） *2/*2（636GG，681AA） *3/*3（636AA，681GG） *2/*3（636GA，681GA） PM 慢 14.20%