2020晚期胃癌免疫治疗进展

2020晚期胃癌免疫治疗进展

从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。

2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。中位无进展生存期

（PFS）为1.9个月，中位总生存期（OS）为11.4个月；6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%。中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间为6个月。不良反应3~4级发生率为13%，没有治疗相关的死亡。KEYNOTE-012首次证实帕博利珠单抗单药在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。后线治疗上可观的有效率也给研究中带来期许，所以后续开展了三线及更前线的治疗。

2017年ASCO首次报道了keynote-059队列1的初期结果。Keynote-059是既往治疗失败的晚期胃癌患者给予帕博利珠单抗（200mg）的全球多中心、多队列的Ⅱ期研究。KEYNOTE-059 分为3个队列：①队列1中，此前接受过二线以上化疗的转移性胃癌患者（PD-L1阳性或阴性）接受帕博利珠单抗单药治疗；②队列2和队列3分别是对新确诊的转移性胃癌患者一线接受帕博利珠单抗与化疗的联合治疗和帕博利珠单抗单药治疗。主要终点为安全性（队列1、2、3）及客观缓解率（队列1、3）。ASCO上报道的队列1的研究中，总共招募了259例患者，57%的患者PD-L1表达阳性，ORR为11.2%，完全缓解（CR）率为1.9%，9.3%的患者部分缓解（PR）。中位缓解持续时间为8.1个月。1年后，2018年3月JAMA正式发表了队列1的结果[2]。ORR率为11.6%，2.3%的患者达到CR，中位PFS为2.0个月，6个月PFS率为14.1%。中位OS为5.6个月，6个月OS率为46.5%。其中能观察到PD-L1阳性的患者的ORR高于PD-L1阴性的患者（15.5% vs 6.4%）。

同期平行进行的是ATTRACTION -2研究。ATTRACTION-2研究结果2017年10月发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志[3]。ATTRACTION-2是以亚洲人群为主（日本，韩国，台湾）的多中心随机对照的RCT研究。这个研究主要是观察纳武利尤单抗（3mg/kg q2w）对照安慰剂在晚期胃癌三线及三线以上治疗的有效性和安全性。一共493例患者纳入研究当中，对比KEYNOTE-059，两个研究的结果无论是从生存还是安全方面基本一致。纳武利尤单抗单药对比安慰剂组中位OS分别为5.26个月和4.14个月（P＜0.0001），ORR为11.2%，12个月的OS率分别为26.2%和10.9%。结果显示纳武利尤单抗组患者的总生存显著优于安慰剂组治疗的患者。在纳武利尤单抗组3~4级的不良反应发生率为34%。亚组分析发现纳武利尤单抗的抗肿瘤活性和PD-L1的表达无关，和既往是否使用过雷莫芦单抗无关。2018年ESMO上更新了2年的随访结果，中位OS没有改变，2年的OS 率纳武利尤单抗组较安慰剂组提高到3倍（10.6%和3.2%）。2020年ASCO-GI更新了随访3年的OS和PFS结果，最新出炉的3年OS率为5.6%，对比安慰剂组（1.9%）仍提高到3倍。

基于KEYNOTE-059和ATTRACTION-2的结果，2017年9月美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别批准了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期胃癌三线及后线治疗的适应证。

二线治疗

但是令人遗憾的事，在接下来免疫抑制剂在晚期胃癌治疗前移到二线的临床试验中，KEYNOTE-061的研究结果却给临床医生带来困惑。

KEYNOTE-061是帕博利珠单抗对比紫杉醇二线治疗晚期胃癌及胃食管结合部癌的随机对照多中心研究[4]，主要终点是OS和CPS ≥1人群的PFS。2017年底默沙东公司宣布了KEYNOTE-061的失败，2018年4年在《新英格兰杂志》上发表了KEYNOTE-061的结果。在CPS≥1的395例患者中，帕博利珠单抗单药组和紫杉醇组的中位OS分别为9.1个月和8.3个月，PFS分别为1.5个月和4.1个月。作为二线治疗帕博利珠单抗组并没有较单纯化疗延长OS，但帕博利珠单抗比紫杉醇的安全性更好。亚组分析显示，对于ECOG评分为0的患者、PD-L1 CPS≥10或者MSI-H的肿瘤，帕博利珠单抗单药在改善OS方面有更好的治疗效果。这也提示我们是否CPS 评分越高的患者更适合免疫治疗，CPS≥10是否作为筛选有效人群的生物标志物的cut-off值。

KEYNOTE-061研究提示单药免疫治疗在晚期胃癌的步履蹒跚，那么双免疫联合是否可以改变困境，Checkmate 032[5]是随机开放多标签多肿瘤队列Ⅰ/Ⅱ期、晚期胃或胃食管结合部癌队列的研究，对比纳武利尤单抗联合或不联合ipilimumab在二线及二线后的疗效（n=160）。该研究分为3组：N3（纳武利尤单抗3mg/kg Q2W）、N1+I3（纳武利尤单抗1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg Q3W）和N3+I1（纳武利尤单抗3mg/kg + ipilimumab 1mg/kg Q3W）。研究的主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS等。结果显示，N3组和N3+I1组ORR相似（12%和8%），N1+I3的ORR为24%，三组疾病控制率（DCR）分别为32%、41%和37%，中位PFS分别为1.4个月、1.4个月和1.6个月，中位OS分别为6.2个月、6.9个月和4.8个月。可以看到纳武利尤单抗单药组和N1+I3组OS相似，