7生物利用度

• 6. 医学伦理委员会批准 • 所有涉及到人的试验，在实验前, 其研究计 划和知情同意书，必须经过医学伦理委员 会批准，试验过程接受医学伦理委员会的 监督和检查，以保证最大程度地保护受试 者的权益，降低试验风险。
• 五、数据分析 • 1．药代动力学参数求算 用矩量法求算相应 的药代动力学参数。曲线下面积 (AUC), 口 服清除率( oral clearance Cl/F)，平均驻 留时间（MRT）分别按下列各式估算
• 多剂量给药的要求条件比单剂量多。假定按等间 隔 τ给药。在达到稳态后，测定某一给药间隔内 的血药浓度，计算给药间隔内(τ)的AUCSS。假定 多剂量给受试制剂和参比制剂量后的分别为 SS AUCT 和
第三节 生物等效性评价的统计学方法
• 一、方差分析 • 根据实验设计，对药物代谢动力学参数进行方差 分析。通常用交叉设计的方差分析， 这种分析方 法可同时分析制剂间、周期间和个体间的变异。 一些参数如AUC和Cmax 为非正态性，在分析前 需要进行对数转换。方差分析是检验均值之间有 无差异，在统计分析时回答的问题仅仅是“是与 否”。仅用方差分析进行制剂的生物等效性评价 是不够的，但它是其他分析方法的基础。
式中D为剂量，exe和iv分 别表示静脉注射和血管外途 径给药。
• 相生物利用度是一种 受试制剂与已知的参 比制剂的吸收分数的 比较，其测定方法和 原理是在同一受试者 中不同的时期分别两 种制剂后，测定血药 浓度，计算AUC。受 试制剂和参比制剂的 AUC的比即为相对生 物利用度F
第二节 生物利用度及生物等效性试验 原则和方法
• 3. 服药剂量确定 • 进行生物利用度和生物等效性研究时，药 物的剂量应与临床常用量一致。有时因血 药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加 剂量，但不得超过最大安全剂量，以防可 能会给受试者带来不应有的不良反应，剂 量过高尚需防止出现饱和吸收或非线性药 代动力学行为。受试制剂和参比制剂最好 采用相同的剂量。
• d. 代谢产物数据 对于一些前药，由于药物在 体内代谢极快，无法测定原 形药物，此时只能用相应的 代谢产物进行生物利用度研 究，假定药物在体内按一级 过程转化为活性的代谢物， 则口服一定剂量D的原形药 物后，代谢产物的AUCim 为 AUCim=F’fmClmD, 式 中F’为相应制剂的绝对生 物利用度，fm和Clm分别为 代谢产物转化分数和代谢产 物的清除率。
第四节 缓控释制剂的生物等效性评价 • 一、缓控释制剂生物等效性评价的实验内容
• 1． 单剂量、双交叉实验 • 本实验的目的是在空腹条件下比较两种制剂的吸收 程度和吸收速度，实验设计方法与要求同常释制剂。 • 2．多剂量、双交叉稳态研究
• 1） 目的 本实验的目的是研究两种制剂多剂量达到 稳态的速率以及稳态血药浓度和波动情况。
• • • • • • • 一、受试者的选择 1．受试者的条件 1) 性别: 男性; 2) 年龄： 18～50岁; 3) 体重: 标准体重±10%, 身高控制 160～180cm; 4) 不吸烟者; 5) 不嗜酒者;
• 6) 身体健康, 无心,肝, 肾, 消化道, 代谢异常等病史, 并进行健康体检(心电图, 血压, 胸透，肝, 肾功能和 血糖等); • 7) 无药物过敏史和神经系统疾病史; • 8) 无体位性低血压史, 心率在60～90次/分； • 9）无低血糖史； • 10) 两周前至实验期间未服用过其它任何药物; • 11) 无影响药物吸收、分布、排泄和代谢等因素； • 12) 3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物； • 13) 签订知情同意书。
图：药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线
二、 药物制剂生物等效性评价和临床评价 之间的关系 • 药物制剂生物等效性评价是为了替代临床 评价，但是有一个前提，药物必须经过吸 收后进入血液循环到达作用部位，则如果 两制剂血浓等效，疗效和不良反应亦等效。 和临床试验相比，生物等效性评价试验所 需经费较少，试验周期一般也会降低。有 些药物，例如氢氧化铝片，在胃肠道直接 发挥作用，就无法通过生物利用度研究和 等效性评价来替代临床试验。
式中AUCiv和AUCexe 静脉 给剂量Div和血管外途径给 剂量Dexe后估算的AUC。
• b. 相对生物利用度 F
式中AUCT和AUCR 为分别给受试制剂DT和参比制剂DR后 估算的AUC。
• c. 利用尿药浓度数据 • 假定尿中药物累积排泄量(Ae∝)与药物吸收总量的 比值保持恒定，测定受试者口服受试制剂和参比 制剂后尿中药物累积排泄量Ae∝,T和Ae∝,R，则有
• 2．取样点的设计 取样点设计对实验结果的 可靠性起着十分重要的作用。一个完整的 血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相 和消除相。在每个时相应有足够的取样点。 一般在吸收相和平衡相各有2-3个取样点， 消除相内有4-5个取样点。对于血药浓度-时 间曲线变化规则不明显的制剂如缓、控释 制剂，取样点应相应增加。整个采样时间 至少应为3-5 个半衰期，或采样持续到血药 浓度为峰浓度的1/10-1/20。
• 2）实验设计及过程 受试者等分成两组，采 用交叉实验设计方法多剂量口服 • 参比制剂和受试制剂。剂量设计与要求： 参比制剂按照常规的临床用药剂量和方法。 受试制剂按照拟定的临床给药剂量和方法。 • 3） 取样点的设计 在达到稳态前，至少连 续测量三天的谷浓度，以确定是否达到稳 态以及达稳态的速率和程度。
• 二、 受试者的例数 • 为了保证结果的统计性，必须有足够的例数，对 于一般制剂，要求18-24例。对于个体差异大的 制剂，受试者的例数应相应增加。在生物利用度 和生物等效性评价时，通常采用双交叉试验设计， 例数取决于受试制剂与参比制剂的参数均数值Δ （=(μT-μR)/ μR×100%），随机误差的变异 CV(=(MSe)1/2/μR×100%, MSe为误差的均方) 和等效限θ以及功效（1-β）和显著性水平α大小。
• 4）药物代谢动力学数据 应提供下列数据： • a. 稳态时的血药浓度-时间数据; • b. 主要药物代谢动力学参数如谷浓度（）、峰浓 度()、峰时间（Tmax），稳态时血药浓度时间曲 C 线下面积（AUC）, 坪浓度（）、波动系数（FD • c. 等效性评价结果。 • 对于已确认属于非线性动力学特征的药物还应进行 高剂量和低剂量的药物代谢动力学研究。
第七章 药物制剂生物利用度及 生物等效性评价
第一节 药物制剂生物利用度 和生物等效性评价的目的与意义 • 一、 药物制剂生物利用度研究和生物等效 性评价的意义 药物制剂的生物利用度是衡量药物制剂中主 药成分进入血液循环速率和程度的一种量 度。
目的： • （1）指导药物制剂的研制和生产； • （2）指导临床合理用药； • （3）寻找药物无效或中毒的原因； • （4）提供评价药物处方设计合理性的wk.baidu.com据。 • 因此，制剂的生物利用度是评价药物制剂 的质量标准项目之一。
• e. 多剂量研究 在下列情况下，可考虑在多 剂量给药达到稳态，用稳态血药浓度估算 生物利用度和进行生物等效性评价： • (1) 药物的吸收程度相差不大，但吸收速率 有较大的差异； • (2) 生物利用度个体差异大； • (3) 单剂量给药后， 原药或代谢产物浓度很 低，不能用相应的分析方法准确测量； • (4) 具有非线性特征以及缓、控释制剂。
• 血管外途径给药，药物必须先从给药部位 吸收进入血液循环，然后才能分布到靶器 官或组织中发挥药效。 • 。口服是最常用的途径，但影响因素较为 复杂。药物只有溶解后，才能被吸收。多 数口服制剂为固体制剂。
• 口服后，经先崩解并分散到胃肠液中，溶解等过 程后方才吸收。在这一系列的过程中，存在许多 因素，但可归结为“生理因素”和“制剂因素” 两大类型。 制剂因素主要包括药物的理化性质（如粒径大小、 表面积、溶解度、溶解速度、药物晶型等）、处 方中赋型剂的性质与种类、制剂工艺、药物剂型 以及处方中其他相关物质的性质等。 生理因素主要包括病人的生理特点，如胃肠道pH， 胃肠活动性、肝功能和胃肠血液灌注速率等，年 龄、性别、遗传因素、病人的饮食习惯、空腹程 度、肠道菌群状况以及其他药物应用情况等。
五、 生物利用度的分类
• 生物利用度可分为绝对生物利用度和相对 生物利用度两大类
• 绝对生物利用度是指吸 收进入体内循环的药量 占总给药剂量的分数。 其测定方法和原理是在 同一受试者中不同的时 期进行静脉注射和血管 外途径给药，测定血药 浓度，计算AUC。假定 两种给药途径，药物的 分布和消除性质不变， 以静脉注射给药为 100%，比较两种给药 途径的AUC 即得绝对生 物利用度F
• 三、参比制剂选择 • 参比制剂选择的原则是： 进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂 为参比制剂。进行相对生物利用度研究时， 首先考虑选择国内外已经上市的相同剂型 的制剂或被仿制的原制剂为参比制剂。只 有没有相应的制剂时，才考虑用其他类型 的制剂为参比制剂，并充分说明理由。
• 四、试验设计 • 1．受试者试验分组 受试者的血药浓度往往 存在有较大的个体差异，为了克服这种差 异对试验结果的影响，在同一受试者中进 行受试制剂（T）和参比制剂(R)试验。通 常采用双交叉试验设计（two-period crossover）, 以消除试验周期可能对实验 结果的影响。即将受试者等分成两组，一 组先服参比制剂，后服受试制剂，另一组 先服受试制剂，后服参试制剂。两个周期 至少间隔（清洗期, wash-out）药物的7-9 个消除半衰期，通常间隔1-2周。
• 二、双单侧 t 检验法 • 双单侧 t 检验假设为：
• 其中θ和θ12由有关部门规定，通常取θ1=-0.2 μR, θ2=0.2 μR. 在实际工作中，μT和μR无法得到， 只得用xT和x近似代替。
• 三、（1-2α）%置信区间法
• 四、Wilcoxon方法 对于Tmax 而言，由于分布特性未知，通常采用非参数法 （Wilcoxon方法）。假设在n 个受试者中，第i个受试者服 用两种制剂后的参数分别为x和xTiRi,其差值d=x-xiTiRi。 计算过程如下： • 1．将d按其绝对值大小排列，依次标注1，2，3,… 作为序 值。 i • 2．在序值前按差值的正负标上正负好。 • 3．当差值相同时，取平均序值，差值为0 时，正负各取 0.5。 • 4．计算正负序值和（S+,S-）, 取较小的序值和，记为 S=min(S+.S-)。 • 5．根据α和n具体值, 查Wilcoxon表，得到Sα, 如果S<Sα, 则认为两制剂为显著差异。
7-4 7-4 7-4 7-4 7-4 7-4
式中Ctn为服药后最后取血点tn时的血药浓度, λ为末端相消 除速率常数，用末端相ln(浓度)-时间直线回归求得， t1/2=0.693/λ。Cmax 和Tmax 用实测值。
• 2．生物利用度比较方 法 1）药物代谢动力学方 法 受试者在不同的时 间周期服用受试制剂 和参比制剂后，测定 血药浓度-时间数据， 用梯形面积法求算 AUC 后。假定药物的 清除率不变。根据要 求不同，有： • a. 绝对生物利用度 F
三、 生物利用度研究和生物等效性评价 的主要参数 • 1. 血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve, AUC） • 2. 血药浓度达峰时间（peak Time, Tmax） • 3. 血浆药物峰浓度（peak concentration, Cmax）
四、 影响生物利用度的因素
• 4. 研究方法 • 受试者禁食过晚（禁食10小时以上），与 次日早上空腹服用受试制剂和参比制剂。 药物用200-250 ml 温开水送服。服药后 1 小时内，禁止饮水，2-4 小时后，方可进统 一标准的食物。受试者在服药后应避免激 烈运动。
• 5. 临床观察 • 药物制剂的人体生物利用度研究和生物等 效性评价属于临床研究范畴，因此人体实 验必须在符合GCP要求的临床医院进行。 受试者于服药后至少在观察室中停留一段 时间（长短取决于药物性质）, 并在临床医 生的监护之下，随时观察和记录受试者的 耐受性和药物不良反应发生情况。一旦出 现严重的不良反应, 应采取相应的急救措施 和治疗。